高分综述 | 蛋白质翻译：人类疾病的生物学过程和治疗策略

高分综述 | 蛋白质翻译：人类疾病的生物学过程和治疗策略

蛋白质翻译过程对基因表达和蛋白质合成至关重要，近年来被认为是各种人类疾病发病机制中的关键因素。郑州大学基础医学学院刘康栋团队在Signal Transduct Target Ther期刊上发表的综述文章，深入探讨了蛋白质翻译失调在疾病中的作用及其作为治疗靶点的潜力。

在这篇综述中，作者讨论了翻译失调是如何导致蛋白质合成异常、细胞功能改变和疾病进展；探索了促进蛋白质翻译失调的关键机制，包括翻译因子、tRNA、mRNA和核糖体功能的功能改变。翻译失调导致蛋白质表达异常、细胞信号中断和细胞功能紊乱——所有这些都有助于疾病的发生发展。

核糖体分析技术（Ribo-seq）的发展以及基于质谱的蛋白质组学、mRNA测序和单细胞方法为检测与翻译错误相关的疾病开辟了新的途径。总之，这篇综述强调了蛋白质翻译在疾病中的关键作用及其作为治疗靶点的潜力。在理解蛋白质翻译失调的分子机制方面取得的进展，加上靶向治疗的发展，将为改善各种人类疾病的疾病结果提供有希望的途径。

蛋白质翻译过程在基因表达中起着核心作用

蛋白质翻译过程包括几个关键步骤，包括起始、延伸和终止（图1）。起始通常包括小核糖体亚基与mRNA结合，在起始因子的引导下，扫描起始密码子（通常是AUG）。一旦起始密码子被识别，大的核糖体亚基连接起来，蛋白质合成就开始了，tRNA分子携带氨基酸来构建不断生长的多肽链。在延伸过程中，tRNA分子带来与mRNA上的密码子匹配的氨基酸。核糖体沿着mRNA沿5′~ 3′方向移动，之前在A（氨基酰基）位点的tRNA移动到P（肽基）位点，然后移动到E（出口）位点。这允许mRNA上的下一个密码子进入A位点继续延伸和肽键形成。在终止过程中，释放因子（RFs）识别停止密码子并结合到核糖体的A位点。这种结合触发完整的多肽链与P位点最终tRNA之间的键的水解，导致多肽从核糖体中释放出来。

图1真核生物翻译过程和蛋白质翻译失调相关的疾病

图2蛋白质翻译领域发展的时间线

蛋白质翻译的失调通过影响蛋白质表达、功能和细胞稳态在人类疾病中起着重要作用。阐明特定疾病中蛋白质翻译失调的机制可以提供疾病发病机制的见解，并指导新的治疗策略的发展。

蛋白质翻译调控机制

翻译起始的调控

翻译起始是一个高度调控的过程，控制着细胞中蛋白质合成的起始。它涉及mRNA起始密码子翻译机制的组装，在真核生物中典型的是AUG（蛋氨酸）。根据启动模式的不同，翻译启动可分为规范模式和非规范模式（图3a）。

目前已知的非规范翻译起始包括N(6)-甲基腺苷（m6A）翻译起始、内部核糖体进入位点（IRESs）介导的翻译起始、eIF3d翻译起始和核糖体分流起始（图3a）。

翻译延伸调节

在蛋白质合成过程中，核糖体沿着mRNA移动的延伸过程的失控，可以显著影响翻译效率、保真度和蛋白质产量（图3a）。蛋白质延伸的调控包括延伸因子（eEFs）的修饰、氨基酰基-tRNA选择错误、tRNA突变、核糖体停滞、核糖体本身修饰以及环境或细胞应激条件（图3b）。

翻译终止的调控

在终止过程中，当mRNA的终止密码子（UAG、UGA或UAA）进入核糖体A位点时，蛋白质释放因子复合物eRF1/eRF3•GTP与A位点结合，而不是与活化的氨基酸tRNA结合，从而诱导蛋白质合成终止（图3a）。翻译终止是蛋白质合成的最后阶段，可以显著影响翻译保真度和功能蛋白的产生。异常终止是由于终止密码子读取方式失调、mRNA、核糖体3 ' UTR改变以及终止因子修饰所致（图3b）。

人类疾病与蛋白质翻译失调有关

神经退行性疾病

神经退行性疾病包括一组以中枢神经系统神经元逐渐丧失为特征的衰弱性疾病。这些疾病，包括帕金森病（PD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病（AD）和亨廷顿病（HD）（图4a）。最近的研究揭示了几种PD相关蛋白参与蛋白质翻译过程。如α-突触核蛋白、eIF4G1、tRNA酶、线粒体翻译起始因子3基因等等。

癌症

近年来，越来越多的证据表明，蛋白质翻译的失调在各种癌症的发生和发展中起着至关重要的作用（图4b）。可以基于mRNA、tRNA、翻译因子和核糖体方面的改变去理解不同癌症中蛋白质翻译失调的情况。

传染病

在感染性疾病中，蛋白质翻译失调是一个共同的特征，并且在其发病机制中起着至关重要的作用（图4c）。这种失调涉及多个方面，如翻译起始的改变，翻译延伸的改变，以及调节因子和信号通路的参与，所有这些都有助于蛋白质的异常合成。

翻译起始的失调可导致病毒蛋白的优先合成，使病原体逃避宿主免疫监视同样，翻译延伸的改变也会影响宿主防御蛋白的合成，从而影响免疫反应。此外，调节因子和信号通路的参与进一步调节蛋白质翻译，影响疾病结果。因此，针对翻译起始和eEFs、调节因子或涉及蛋白质翻译解除管制的信号通路可能提供潜在的治疗策略。

心血管疾病

新出现的证据表明，蛋白质翻译失调在心血管疾病的发生和发展中起着关键作用（图4d）。尽管特定的CVD及其相关的心脏代谢异常具有不同的病理生理和临床表现，但它们通常具有共同的特征，包括破坏蛋白质平衡，导致ER中未折叠或错误折叠的蛋白质积累。

用于研究蛋白质翻译失调的技术

在实际研究中，蛋白质翻译的解析需要利用各种生物学技术，包括核糖体分析，基于质谱的蛋白质组学和单细胞翻译分析（图5）。这些技术的持续进步，以及它们与其他组学方法的整合，无疑将有助于进一步揭示失调背后的复杂机制。

核糖体分析技术

核糖体分析为翻译起始、延伸和终止提供了有价值的见解。这种创新的方法允许对体内蛋白质合成的每个阶段进行细致的监测，并促进整个蛋白质组中蛋白质合成速率的量化。通过这种技术，研究人员已经能够精确地检查药物对癌细胞内蛋白质合成的影响。

核糖体分析能够观察翻译动力学的变化，并鉴定药物治疗后核糖体在特定mRNA转录物上占据的变化。这些信息揭示了这些抗癌药物影响的特定靶点和途径，从而更好地理解它们的作用模式。此外，它们有助于注释基因组的蛋白质编码潜力，检查区间蛋白质合成，以及探索共翻译折叠和靶向现象。

基于质谱（MS）的蛋白质组学

近年来，质谱蛋白质组学已成为研究蛋白质翻译动态变化和识别关键参与者的有力工具。使用质谱技术的定量蛋白质组学可以比较健康和患病细胞/组织之间的总体蛋白质水平，揭示由于翻译缺陷导致哪些蛋白质过量/不足化学标记和质谱跟踪的脉冲追踪分析可以监测蛋白质合成和降解的动力学。

mRNA测序

强调整合mRNA测序与其他组学方法的重要性，以获得对翻译解除调控的全面理解。mRNA序列的生物信息学分析可以识别在错误翻译过程中导致核糖体停滞的基序或结构。它通过鉴定差异表达基因、检测替代剪接事件、表征翻译效率和发现翻译调控元件，为蛋白失调的分子基础提供了有价值的见解。

单细胞技术

传统的批量RNA测序方法提供了细胞群体中基因表达的平均测量，掩盖了单个细胞内存在的异质性。单细胞方法已经成为在单细胞水平上剖析蛋白质翻译的复杂动力学的有力工具。

单细胞核糖体测序（scRibo-seq）可测量单个细胞的翻译动态；单细胞蛋白质组学为细胞分化过程中蛋白质翻译动力学提供了有价值的信息；单细胞RNA-seq可以定义细胞间基因表达的异质性，揭示翻译缺陷如何在细胞亚群中出现。

翻译靶向治疗的临床前和临床研究

以翻译为目标的策略由于其调节蛋白质合成的能力和精准医学的潜力而获得了极大的关注。临床前研究已经证明了它们对各种疾病模型的疗效，包括癌症、神经退行性疾病和心血管疾病。

总的来说，整合基因组学、蛋白质组学、生物信息学和功能研究的多学科合作方法对于促进我们对蛋白质翻译失调及其对人类疾病的影响的理解至关重要。通过解决这些未来的研究方向，我们可以为更有效和个性化的治疗铺平道路，最终在防治各种疾病和改善全球健康结果方面取得重大进展。

本文原文来自Signal Transduct Target Ther. 2024 Feb 27;9(1):174. doi: 10.1038/s41392-024-01749-9.