2024 ATS：提前解锁靶向嗜酸性粒细胞（EOS）生物制剂治疗重度哮喘新证据！
2024 ATS：提前解锁靶向嗜酸性粒细胞（EOS）生物制剂治疗重度哮喘新证据！
2024年美国胸科学会年会（ATS）于5月17-22日在美国圣地亚哥召开，会上发布了多项关于嗜酸性粒细胞（EOS）相关研究的重要成果。这些研究为重度哮喘的管理策略优化提供了丰富的循证证据。
哮喘是一种异质性气道炎症性疾病，全球范围内哮喘患者已达3.39亿，其中5％-10％为重度哮喘患者。重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）是重度哮喘分型中最常见的类型，嗜酸性粒细胞（EOS）增多及异常活化为其核心病理改变，患者急性发作风险高、预后差，且伴随巨大的疾病及经济负担。
研究一：ADELPHI研究数据显示，中国医生临床实践与GINA指南之间差距较大，低估哮喘严重程度的同时高估哮喘控制状态。
背景
中国医生在临床实践中，如何评估重度哮喘以及评估哮喘控制的证据有限，本研究描述了在以上两个方面，中国医生临床实践和GINA指南之间的差距。
方法
ADELPHI呼吸系统疾病特定计划是于2022年7-12月进行的横断面调查。纳入了236名来自中国各地的社区卫生中心、二级和三级医院的呼吸科医生，并从中抽取连续的哮喘患者样本，共纳入697例哮喘患者。
结果
在哮喘严重程度评估中，医生的临床实践与GINA指南的差距较大，低估了患者的哮喘严重程度。
图1.医生感知的哮喘患者严重程度
图2.采用不同GINA步骤治疗的哮喘患者比例在哮喘控制的评估中，医生的临床实践与GINA指南的差距较大，高估了患者的哮喘控制状态。
图3医生和GINA指南评估的哮喘控制状态之间的差距不考虑GINA Step，67.7%患者的血EOS≥150/µL，在接受GINAStep4+Step 5的患者中，76.3%患者的血EOS≥150/µL。
图4.血EOS≥150/µL患者比例
结论
本调查的结果似乎与既往在中国三级医院进行的横断面研究有所不同。研究结果表明，在哮喘严重程度和哮喘控制方面，中国医生临床实践和指南存在较大差距，尤其是低级医院的医生，不仅低估了患者的哮喘严重程度，同时还可能高估了患者的控制状态。
研究二：Chronicle研究显示，确诊重度哮喘后，生物制剂启用越早，年急性发作率降低越多。
背景
生物制剂治疗可有效减少重度哮喘患者的急性发作，但患者首次满足重度哮喘标准后到开始使用生物制剂的间隔时间差异较大，很少有研究调查生物制剂治疗的有效性是否受其影响。
方法
Chronicle研究是一项正在进行的观察性研究，筛选由过敏专科医生/免疫学家或肺科医生治疗的美国成人重度哮喘患者，符合条件的患者为：接受生物制剂治疗、长期全身性糖皮质激素治疗、以及接受高剂量吸入性糖皮质激素和额外控制药治疗后病情未得到控制的成人患者。
结果
根据从重度哮喘发作到首次接受任何重度哮喘生物制剂治疗间隔时间，将患者分为<3年组和≥3年组，分别共有91例和110例患者。与≥3年组的受试者相比，<3年组的女性患者略多，商业保险和郊区居住比例略低。
两组入组时的中位年龄和开始治疗前的中位血EOS水平相似。
注：bEOS : 血EOS；
总体而言，在重度哮喘患者年化发作率降低幅度方面，<3年组比≥3年组更大。
图5.A从重度哮喘发作到首次接受任何重度哮喘生物制剂治疗<3年组；B.从重度哮喘发作到首次接受任何重度哮喘生物制剂治疗≥3年组
结论
在这项真实世界研究中，与确诊重度哮喘后≥3年开始使用生物制剂的患者相比，确诊重度哮喘后<3年开始使用生物制剂的患者年急性发作率降低更多。未来的研究应进一步探索重度哮喘的早期生物制剂启用是否与患者临床结局改善相关。
研究三：本瑞利珠单抗可通过减少气道粘液栓数量，从而改善重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）患者的临床结局。
背景
粘液栓与重度哮喘的气道阻塞有关，并参与活化EOS的形成。本瑞利珠单抗是一种抗IL-5R受体抗体，不仅可以减少血液EOS，还可以减少气道EOS，但是，其对粘液栓的影响尚未明确。
方法
纳入12名服用本瑞利珠单抗，并在服药前后约4个月均接受CT扫描的患者。比较患者接受本瑞利珠单抗治疗前后4个月的粘液栓数量，以及临床背景与治疗效果之间的相关性。
结果
引入本瑞利珠单抗后，患者粘液栓的数量显著减少，血液和痰液EOS显著减少，哮喘症状、生活质量评分、FEV1和运动频率显著改善。
粘液栓的减少与症状评分或FEV1的变化之间存在显著相关性。
图6.引入本瑞利珠单抗后患者的临床结局变化
结论
这些数据表明，本瑞利珠单抗可能通过减少粘液栓来改善SEA患者的症状和呼吸功能。
研究四：在一例需要血液透析的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者中，本瑞利珠单抗可以安全有效地改善其哮喘控制状态，并且减少糖皮质激素用量。
背景
由于反复使用糖皮质激素，重度哮喘患者通常有轻至中度肾病。本瑞利珠单抗是一种抗IL-5R单克隆抗体，已被证明可通过靶向IL-5受体α亚基（IL-5Rα）减少维持口服糖皮质激素（OCS），而同时控制哮喘症状。但在依赖血液透析治疗肾病共病的重度哮喘患者中，本瑞利珠单抗疗效证据有限。
病例描述
病例报告介绍了一例48岁、有Churg Strauss综合征病史以及SEA和过敏性哮喘，导致糖皮质激素依赖的男性。糖皮质激素所用剂量方案包括暴发和维持治疗（5mg/天，治疗5年+暴发OCS），尽管使用了较高的OCS，但患者哮喘仍未得到控制。
此外，患者已发展至终末期肾病，需要血液透析。在开始抗IL-5R治疗前，患者肺功能较差，糖皮质激素、症状负荷均较高，血EOS升高至1400/μL，并多次加重，尤其是在冬季。在开始本瑞利珠单抗治疗后6个月内，该患者的症状负担显著降低，此外血EOS从1400/μL降至50/μL。患者自开始本瑞利珠单抗治疗后，未报告急性发作，且不再依赖糖皮质激素，也未发生本瑞利珠单抗相关并发症，计划外医疗保健利用、感染、住院或透析并发症均未增加。
注：bEOS : 血EOS；
结论
该病例表明，本瑞利珠单抗可安全有效地改善血液透析的SEA患者哮喘症状。
研究五：真实世界报告：本瑞利珠单抗在嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎中减少OCS用量并改善疾病活动度。
背景
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种由血管炎症引起的罕见血管炎。已有多篇发表队列研究和病例报告，调查了本瑞利珠单抗在EGPA中的结局。这些研究通过提供关于本瑞利珠单抗在更广泛的真实世界人群中使用的早期见解以及试验中未包括的其他结局的数据，补充了现有的有限临床试验数据。
方法
研究者在MEDLINE和Embase中进行了检索，纳入了2017年1月1日至2023年8月15日期间，报告了在EGPA诊断后接受本瑞利珠单抗治疗的患者结局的队列研究（汇总数据）和病例报告（患者个体水平数据）。
结果
研究纳入了8项队列研究，报告了306例患者的汇总数据，并纳入了34例病例报告（提供了40例患者的患者个体水平数据）：
EGPA患者在接受本瑞利珠单抗治疗后得到显著缓解。在12个月的随访中，其中三个队列报告缓解率为46%-69%[基于伯明翰血管炎活动评分（BVAS）=0和OCS剂量≤4mg]。一个队列研究中，49%的患者在中位随访23个月时得到缓解。一个队列检查了3-24个月肺外症状的变化，观察到体质症状（19.2%-0%）、关节病（19.2%-0%）和周围神经系统表现（26.9%-3.8%）显著减少。
注：NR：未报告；a均值；b在基线检测为阳性的亚组患者中；c中位数；d前三个月每月30mg，然后每两个月30mg；e数据在随访结束时报告在接受本瑞利珠单抗治疗后，观察可以降低OCS用量和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）转阴。在各项研究中，32%-74%的患者完全停药后，观察到本瑞利珠单抗可以显著降低OCS用量，本瑞利珠单抗治疗后BVAS也有所改善。在50%-67%的患者中观察到ANCA状态从阳性重置为阴性。
患者个体水平数据显示与较大的队列研究相似的降低OCS用量效果和BVAS变化。
结论
在包括具有血管炎特征的患者在内的真实世界报告中，本瑞利珠单抗在诊断为EGPA的患者中可以显著降低OCS用量，并且和疾病活动度改善相关。
小结
EOS升高与更频繁的急性发作及更差的哮喘控制相关，炎症状态下EOS的过度激活和组织积蓄也是EGPA的核心机制之一。近些年来，以抗IL-5R为代表的生物靶向治疗药物已经开始应用于临床，已有大量临床研究及真实世界研究显示，生物制剂可以通过靶向EOS介导的关键炎症通路，显著降低SEA患者急性发作风险、改善肺功能、减少粘液栓数量、减轻疾病负担。针对EGPA患者，抗IL-5R治疗可以降低OCS用量，并且改善疾病活动度，为SEA与EGPA患者带来更为显著的临床获益。