新型抗体偶联药物维恩妥尤单抗联合免疫治疗获批，将改变尿路上皮癌治疗格局
新型抗体偶联药物维恩妥尤单抗联合免疫治疗获批，将改变尿路上皮癌治疗格局
2025年1月2日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准备思复（通用名注射用维恩妥尤单抗）联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这一联合用药方案将会替代近40年来中国局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的标准含铂类化疗方案，成为全新的无化疗治疗选择。
抗体偶联药物和免疫药物组合展现卓越实力
上述适应症的批准是基于一项三期临床试验EV-302（也称之为KEYNOTE-A39），这临床试验共计有886名未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌被分为2组，试验组患者使用抗体偶联药物维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗，对照组患者则使用临床标准化疗药物吉西他滨联合顺铂或卡铂。
联合用药改善了中位无进展生存期
EV-302临床研究中位随访时间是17.2个月，如上面图示，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的中位无进展生存期是12.5个月，而对照组的中位无进展生存期是6.3个月，几乎是增长了一倍。与化疗组相比，联合治疗组患者的疾病进展或死亡风险降低了55%。
联合用药改善了中位总生存期
在中位总生存期方面也是如此，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗尿路上皮癌的中位总生存期是31.5个月，而化疗治疗组的中位总生存期是16.1个月，两组患者的中位总生存期几乎翻了一倍，联合治疗组患者的死亡风险降低了53%。
EV-302的临床试验结果于2023年10月在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上展示，并在《新英格兰医学杂志》发表。优异的临床试验数据，让该联合用药方案很快获得业内肿瘤学专家的认可，该联合用药方案在美国获得加速批准。
Nectin-4抗体偶联药物，一切才刚刚开始
维恩妥尤单抗是一种靶向Nectin-4的抗体偶联药物（简称ADC），Nectin-4为细胞粘附分子4，Nectin-4在人胚胎和胎盘组织中表达比较高，成年人很少有特别的组织表达Nectin-4，但是在很多实体肿瘤里，Nectin-4往往出现比较高的表达，Nectin-4高表达有多种途径促进肿瘤的发生和发展，促进肿瘤进展和转移，大量的研究表明Nectin-4表达与各种癌症患者的预后存在关联性，因此Nectin-4也成为了一个理想的药物靶点。
维恩妥尤单抗的治疗机制
维恩妥尤单抗是一种新型的抗体偶联药物，由人源化的抗Nectin-4的单克隆抗体偶联了小分子微管抑制剂。上面的图示表示了抗体偶联药物维恩妥尤单抗的治疗机制，靶向Nectin-4的抗体成分与膀胱癌细胞上的Nectin-4蛋白结合，癌细胞通过胞吞将药物纳入到癌细胞里面，在细胞里面小分子微管抑制剂被释放并导致癌细胞死亡。
通过靶向Nectin-4的抗体偶联药物的维恩妥尤单抗我们看出，抗体偶联药物具有靶向性高，杀灭癌细胞活性强的优点。最近有一系列的抗体偶联药物在开展临床试验，有的抗体偶联药物ADC获得批准，改善了很多肿瘤患者的生存时间。
期盼了近40年的突破，泌尿系统肿瘤药物未来可期
几十年以来，以铂类为基础的化疗一直是局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线标准疗法，然而，随着泌尿系统肿瘤领域治疗方案不断创新，譬如靶向Nectin-4的抗体偶联药物维恩妥尤单抗单独使用就能让膀胱癌患者受益，相应的临床前研究表明，维恩妥尤单抗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗具有互补的作用机制，两种药物联合使用表现出增强的抗肿瘤活性和持久的抗肿瘤免疫力。此前，维恩妥尤单抗单药已经在中国获批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗，而刚刚获批的适应症则是将维恩妥尤单抗联合免疫治疗药物放到一线治疗的位置，而且治疗方案里没有化疗药物，有望提高无化疗用药患者的生活质量。
目前围绕维恩妥尤单抗有一系列临床试验正在开展，如EV-103探索维恩妥尤单抗与免疫检查点抑制剂以及标准化疗搭配，三种不同治疗机制的药物组合是否能更进一步改善患者的生存期？EV-104临床试验则评估对于非肌层浸润性膀胱癌患者术后使用维恩妥尤单抗单药治疗的情况，能否改善可手术患者的生存期？相信随着一系列临床试验的开展，包含抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂在内的抗癌新药、新的药物治疗组合有望惠及更多的泌尿系统肿瘤患者！
参考文献：
T. Powles, B.P. et al, Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer, N Engl J Med 2024;390:875-88.