二甲双胍、雷帕霉素，谁才是真英雄？抗衰药物临床试验结果总结！
二甲双胍、雷帕霉素，谁才是真英雄？抗衰药物临床试验结果总结！
随着人口老龄化的加剧，抗衰老研究已成为全球关注的热点。自1999年美国国家老龄化研究所启动评估减缓哺乳动物衰老速度的治疗策略计划以来，已有超过1000种药物在各种生物体模型中被证明具有延缓衰老的作用。然而，仅有极少数药物成功进入人体临床试验阶段。近日，丹麦哥本哈根大学Morten Scheibye-Knudsen教授团队在《Ageing Research Reviews》杂志发表综述，对这些试验结果进行了全面总结，为我们提供了一窥人类抗衰之旅全貌的机会。
科学家们认为，既然缺乏系统性的血糖控制会导致心血管疾病、癌症、认知能力下降和痴呆等多种衰老相关的不良健康后果，那么以血糖代谢为靶点开发衰老干预药物也许会是一条颇具希望的道路。
二甲双胍
说到我们最为熟悉的抗糖尿病类药物家族成员，那肯定非二甲双胍莫属。自1958年以来，二甲双胍一直都是治疗2型糖尿病的一线药物，据统计，全球每年约有1.5亿人在使用它。
二甲双胍在人群中如此广泛地使用为后续的回顾性研究提供了大量宝贵的数据，其中也有几项研究显示出了令人欣喜的结果。例如，英国前瞻性糖尿病研究和英国临床研究数据链（UK clinical Research Datalink）的回顾性观察分析就首次报道了二甲双胍对于2型糖尿病患者寿命和健康寿命的延长作用。
而在另一方面，二甲双胍也被证实对许多老年相关疾病有改善作用。例如就有科学家指出，二甲双胍是一种老年保护剂，可显著降低全因死亡风险，且与其对糖尿病的影响无关，具有在普通人群中使用的潜力。
除此之外，二甲双胍在癌症治疗、认知功能改善、阿尔茨海默病治疗、帕金森病治疗、肠道健康改善、体重控制以及生育能力和代谢功能保护等方面都被发现有积极效果。
图注：编译自：[13]
有趣的是，2022年发表的一项研究的数据却显现出了矛盾的结果，研究团队发现二甲双胍并不能降低全因死亡率，考虑到该研究中的受试者平均年龄要远低于其他研究，科学家们认为这或许表明二甲双胍对老年人生存能力的改善作用要更加明显。
目前学界最为关注的二甲双胍人体临床研究大概非Barzilai博士的TAME实验莫属，然而，自2022正式宣布启动之后，这项规模空前庞大的大型研究却没了下文。Barzilai博士至今都仍然在为实验经费来回奔走，或许是今天，或许是明年，让世人翘首以盼。
GLP-1受体激动剂
治疗2型糖尿病等代谢疾病的另一个主要药物靶点是胰高血糖素样肽 1（GLP-1），其能够在摄入食物后提高胰岛素水平，从而调节血糖水平，并且还能够通过延缓食物从胃部进入小肠的速度而更快且更久地维持和产生饱腹感，减少机体食物摄入。因此，那些能够刺激GLP-1发挥作用的药物（GLP-1 受体激动剂，GLP-1 RA）也就得到了科学家们的关注，像前些日子闹得沸沸扬扬的减肥神药司美鲁肽就是这个家族的一员（Semaglutide）。
科学家们对GLP-1受体激动剂延长健康寿命和寿命能力的兴趣最先始于它们对患者不良心血管后果的改善能力。例如有研究便显示，GLP-1 RA可降低不良信心血管后果的风险，并将全因死亡率降低12%。
随后的研究则进一步表明，GLP-1受体激动剂还能够降低包括中风和痴呆在内的心血管疾病风险，并可以在非糖尿病肥胖患者中降低全因死亡率、改善生活质量。
不过遗憾的是，目前很少有GLP-1受体激动剂的相关研究将衰老作为主要的分析结果，因此其对衰老的直接改善作用仍然不够清楚。
图注：前路仍然迷雾重重，还在至少有路，图片来源：https://m.xinli001.com/info/100465253
SGLT2抑制剂
钠-葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂也是一类抗糖尿病药物。它能够通过抑制肾脏对葡萄糖的再摄取来降低血糖水平，也被证实对人体有显著的心血管和认知改善作用。
其他
除了上述提到的实验外，目前也有专门针对抗糖尿病类药物对衰老标志物、衰老相关疾病如骨质疏松症、帕金森病和阿尔茨海默病影响的研究即将开始，或许在这一轮新的筛选之后，真正的“抗衰神药”便会登临其神座。
图注：抗衰药物千万种，谁将登临绝顶呢，图片来源：https://zh.pngtree.com/freebackground/luxurious-red-throne-set-against-a-vibrant-arabesque-background-majestic-3d-render_13365414.html
雷帕霉素及其衍生物（rapalogues）作为我们的另一老朋友，也是抗衰老药物的另一大分支。研究表明抑制哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）通路会改变各种细胞功能，从而影响自噬、细胞衰老和线粒体功能等衰老标志。
在临床应用方面，雷帕霉素可谓是历史悠久，被防范应用在各种疾病治疗的过程中，但同样没有被专门用于针对衰老进行治疗，不过目前仍有相当多的临床试验正在进行，以评估雷帕霉素对各种衰老参数的影响。
图注：雷帕霉素最早在复活节岛上被发现，图片来源：https://www.chinacdc.cn/gwxx/202205/t20220517_259266.html
然而遗憾的是，这些研究表明口服雷帕霉素并不能明显减少老年人群的衰老标志物，也无法改善虚弱，且没有对老年人群的体能表现、认知功能、免疫功能或葡萄糖耐量产生任何显著影响。
当然，雷帕霉素也并非全面败下，其对年龄相关免疫功能下降的改善作用得到了证实，能够增强了老年人（≥65 岁）对流感疫苗的反应。
除口服途径外，外用和静脉注射也是雷帕霉素进入人体的另外两条路径。外用雷帕霉素已经被证实能够通过减少衰老标志物（p16）、增加胶原蛋白水平、改善与年龄相关的光老化和真皮容积损失来改善皮肤外观。此外也有试验证实了注射雷帕霉素对老年性黄斑变性（AMD）的治疗效果。
图注：一位65岁（a）和67岁（b）老年女性在使用雷帕霉素软膏前后手部皮肤的变化（左为使用前，右为使用后）
目前发表和正在进行的雷帕霉素衰老相关研究的一个显著缺点是：研究样本量相对较小，治疗时间较短。因此，雷帕霉素到底对衰老是否有逆转作用？这个问题还需要等到如PEARL研究这样的样本量更大、疗程更长的研究来为我们解答。
新陈代谢干预
新陈代谢干预是最早被证明能改善动物模型健康和寿命的方法之一，迄今为止已经有多类针对新陈代谢的干预类药物显现出了显著的改善效果。
NAD+前体
由于NAD+水平会随着年龄的增长而降低，对机体新陈代谢产生不利影响，而补充NMN、NR等NAD+前体可抵消年龄相关的NAD+流失的影响，因此这些前体也就成为了抗衰老研究的热点之一。
图注：NMN的支持者Sinclair博士和NR支持者Brenner博士，图片来源：https://www.nad.com/news/charles-brenner-critiques-david-sinclairs-best-selling-book-on-aging；https://www.calcalistech.com/ctechnews/article/hy4bzl2y3
此前已经有多项动物实验表明NAD+前体可直接延长寿命，但有关其对人类影响的临床试验仍然尚在进行中。根据有关研究显示，NAD+前体能够降低与阿尔茨海默病、胰岛素抵抗和神经炎症通路相关的生物标志物水平，并降低动脉僵化、减少抗炎信号传导。其改善年龄相关的认知能力下降、改善肌肉线粒体和干细胞功能，并改善肠道菌群微环境的能力也同样得到了证实。
尽管也有一些研究并未观察到NAD+前体对人体健康有任何影响，但总体而言，支持其有效的证据还是占多数，科学家们认为NAD+前体可能是改善人类衰老的关键途径之一。
酮体
由于NAD+水平在运动后和酮病时也会增加，而酮体在此前的实验中已经显示出了显著的老年保护作用，可改善小鼠的健康和寿命，因此也受到了研究者们的关注。
在人体试验中，生酮饮食（高脂肪低碳水化合物饮食）被证实可以提高阿尔茨海默氏症患者的生活质量和活动能力，并能够改善2型糖尿病患者的血糖控制。
图注：图片来源：https://www.myprotein.tw/blog/nutrition/which-foods-can-you-eat-on-a-keto-diet-2/
总体而言，有关酮体衰老改善作用的人体临床试验目前仍然不足，尽管已经有将认知能力和肥胖症以及胰岛素抵抗作为评估结果的实验正在进行，但目前还没有取得显著结果。
AKG
作为另一种能量代谢的底物，α-酮戊二酸（AKG）在啮齿类动物中已经被证实能够改善老年性骨质疏松症和虚弱，减少炎症，同时显著延长雌性小鼠的寿命。目前有一项针对AKG的临床二期试验正在新加坡进行，以确定AKG是否能通过DNA甲基化降低人类的生物年龄，期待它的后续进展。
衰老细胞裂解剂
衰老细胞裂解剂（senolytics）则是一类相对年轻的抗衰老药物（物质），其可被具体细分为衰老分解剂和衰老形态剂，前者通过靶向关键的抗凋亡通路选择性地杀死衰老细胞，后者可减轻衰老细胞的特征，如SASP的分泌。
达沙替尼和槲皮素
达沙替尼和槲皮素是senolytics家族中最先与世人见面的成员，已被纳入到多项与年龄相关疾病有关的试验中。据已发表的研究证实，它们能够减少糖尿病肾病患者的衰老细胞负担，并改善特发性肺纤维化患者的身体功能。不过这两位也存在同样的问题，目前还没有研究它们对衰老疾病直接影响的临床试验。
P53信号转导抑制剂
影响p53信号转导的新化合物也被认为是选择性消除衰老细胞的一种新策略，这个分支目前只有一种名为UBX0101的化合物进入了针对骨关节炎的临床试验，但在第二阶段未能证明其疗效。
而另一种颇具前景的P53信号转导抑制剂——鱼腥草素，目前仍在进行与骨关节炎有关的临床试验，但其结果却暂时不得而知。
图注：没想到吧，许多朋友畏之如虎的鱼腥草（折耳根），也有如此神奇的抗衰潜力，图片来源：https://snbc-herbs.tw/herbal-foundation-compendium/%E8%8A%B1-%E8%8D%89-%E8%91%89/%E9%AD%9A%E8%85%A5%E8%8D%89/
研究团队还将介绍的这些临床试验的信息都编入了一座名为AgingDB（https://www.agingdb.com/）的数据库中，并提供实时编辑和更新，感兴趣的朋友也可以将网址收藏起来，尽情享用科学家们的劳动硕果。