揭秘疤痕形成机制：HOX 基因与机械力的奇妙关联，开启异常疤痕防治新篇
揭秘疤痕形成机制：HOX 基因与机械力的奇妙关联，开启异常疤痕防治新篇
为解决肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩形成机制不明的问题，韩国科学技术院的研究人员开展 HOX 基因与机械力对疤痕形成影响的研究。结果发现张力稳态和 HOX 基因影响疤痕形成。该研究为防治异常疤痕提供新思路，值得科研读者一读。
在我们的身体受伤后，伤口愈合是一个常见的过程，而疤痕形成则是这个过程的常见 “副产品”。想象一下，受伤的皮肤就像一件破损的衣服，伤口愈合就是把衣服缝补起来，但有时候缝补的地方会留下不太美观的 “补丁”，这就是疤痕。正常情况下，伤口愈合分四个阶段，像一场有序的接力赛：先是止血阶段，血小板们迅速集结，堵住伤口防止出血；接着炎症细胞赶来清理 “战场”；随后成纤维细胞（在伤口愈合过程中起着关键作用的细胞）大量增殖，分泌细胞外基质（ECM，就像是细胞的 “脚手架”）来修复受损组织；最后进入组织重塑阶段，对修复的组织进行 “精雕细琢” 。
然而，有些人在伤口愈合后会出现异常疤痕，比如肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩。肥厚性疤痕就像衣服上一块稍微鼓起、增厚的补丁，没有超出伤口的边界；而瘢痕疙瘩则更像是补丁的 “疯狂生长版”，会超出原来伤口的范围，侵入周围正常的皮肤，不仅影响美观，还可能给患者带来心理压力。目前，虽然知道遗传因素和机械力在异常疤痕形成中起作用，但具体的机制仍不清楚。比如说，遗传方面，瘢痕疙瘩在肤色较深的人群中更常见，可增加的色素沉着是不是根本原因还不确定；机械力方面，虽然很多异常疤痕出现在皮肤张力较高的部位，但像耳垂这种低张力部位也会出现瘢痕疙瘩，所以机械力对疤痕形成的影响也没有完全弄清楚。而且，肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩在生长和组织学特征上有相似之处，它们到底是不同的疾病，还是同一种疾病的不同表现，也存在争议。
为了揭开这些谜团，韩国科学技术院（KAIST）的研究人员在《Journal of Translational Medicine》期刊上发表了题为 “Differential expression of HOX genes in response to mechanical forces in fibroblasts from normal skin, hypertrophic scars, and keloids” 的论文。研究发现，成功的伤口愈合和疤痕形成关键取决于通过张力敏感的 HOX 基因维持皮肤的张力稳态。这一发现为预防和治疗异常疤痕提供了新的视角，有望通过针对机械转导途径和张力敏感的 HOX 基因表达来开发新的治疗策略。
研究人员为了开展这项研究，主要用到了以下几种关键技术方法：一是 RNA 测序技术（RNA-Seq），它就像是细胞基因表达的 “探测器”，可以帮助研究人员分析不同类型疤痕组织中成纤维细胞的基因表达差异；二是有限元方法（FEM）模拟，通过构建数学模型来模拟皮肤受伤后的张力变化，让研究人员能直观看到伤口处的力学环境改变；三是体外拉伸刺激实验，在实验室里给成纤维细胞施加机械张力，观察细胞的反应，就像给细胞 “施加压力”，看看它们会有什么变化。
下面来看看具体的研究结果：
不同疤痕来源的成纤维细胞形态有差异，但总 mRNA 表达相似 ：研究人员从正常皮肤、肥厚性疤痕和瘢痕疙瘩组织中分离出成纤维细胞（因为这些组织是受伤后的皮肤组织，所以分离出的细胞群体中还包含了肌成纤维细胞，研究人员通过 α - 平滑肌肌动蛋白（α -SMA）染色来识别它们）。对这些细胞进行观察发现，肥厚性疤痕来源的成纤维细胞与正常皮肤和瘢痕疙瘩来源的相比，在形态上有明显差异，它们的细胞面积更大，长宽比更低，看起来更 “扁平”，这可能是因为肥厚性疤痕组织中肌成纤维细胞的含量更高。然而，通过对这些细胞进行 RNA 测序分析发现，虽然它们形态不同，但整体的基因表达模式却很相似，这说明这些细胞的表型差异是由特定基因子集的转录变化引起的，而不是整体基因表达的大规模改变。
形态发生相关的 HOX 基因在不同疤痕类型的成纤维细胞中差异表达 ：尽管整体转录组相似，但研究人员还是找到了一组在不同疤痕类型成纤维细胞中差异表达的基因。通过主成分分析（PCA）和均匀流形近似与投影（UMAP）分析发现，这些差异表达基因（DEGs）能很好地将不同疤痕类型的成纤维细胞区分开来。进一步分析发现，其中一个显著的亚基因群主要由 HOX 基因组成，HOX 基因在胚胎发育的形态发生过程中起着重要作用。在肥厚性疤痕来源的成纤维细胞中，这些 HOX 基因高度上调，而在瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞中则没有这种现象。基因本体（GO）分析表明，这些差异表达基因与形态发生相关的生物学过程密切相关，这说明形态发生相关的生物学过程对肥厚性疤痕的形成有显著影响，而瘢痕疙瘩的形成可能涉及其他不同的途径或机制。
伤口部位存在损伤诱导的组织张力变化 ：皮肤在正常情况下处于一种张力稳态，就像一张被均匀拉伸的弹性网。但受伤后，这种稳态会被打破。研究人员利用有限元方法模拟了皮肤受伤前后的张力变化，结果发现，与人们通常认为的伤口处张力会增加不同，受伤后伤口附近大部分区域的最大主应力实际上是降低的。这意味着伤口附近的成纤维细胞所处的力学环境发生了巨大变化，这种变化可能会引发成纤维细胞的一系列反应，影响伤口愈合和疤痕形成。
张力与正常皮肤成纤维细胞的增殖呈负相关 ：在伤口愈合的早期，成纤维细胞的增殖非常关键。研究人员通过体外拉伸刺激实验来研究张力对成纤维细胞增殖的影响。他们模拟了皮肤受伤前后的张力状态，即有张力和无张力条件。通过对 Ki67（一种与细胞增殖相关的蛋白）进行免疫荧光染色发现，在无张力条件下，正常皮肤来源的成纤维细胞中 Ki67 阳性细胞数量更多，这表明张力会抑制正常皮肤成纤维细胞的增殖。相反，瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞无论在有无张力的条件下，增殖能力都很强，且没有明显差异，这进一步证实了瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞具有高增殖的特性。
张力与正常皮肤成纤维细胞中 HOX 基因和 COL1A1 基因的表达呈正相关 ：研究人员发现 HOX 基因在不同疤痕类型中的表达存在差异，为了探究张力对这些基因表达的影响，他们对选定的 HOX 基因（HOXA9 和 HOXC10）进行了实时定量聚合酶链反应（qPCR）分析。结果发现，在正常皮肤来源的成纤维细胞中，张力会促进 HOXA9 和 HOXC10 基因的表达，在无张力条件下，这两个基因的表达会下调。肥厚性疤痕来源的成纤维细胞也有类似的趋势，但它们在两种条件下的表达水平都比正常皮肤来源的成纤维细胞高。而瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞中，HOX 基因的表达在有张力和无张力条件下没有明显差异。此外，研究人员还对胶原蛋白合成基因 COL1A1 进行了分析，发现其表达与张力也有类似的关系，在正常皮肤和肥厚性疤痕来源的成纤维细胞中，无张力条件下 COL1A1 基因表达降低，而瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞对张力不敏感，COL1A1 基因表达不受张力影响。
综合这些研究结果，研究人员提出了一个新的伤口愈合和疤痕形成模型：成功的伤口愈合需要通过调节张力敏感的 HOX 基因来维持皮肤组织的内在拉伸应力稳态（即张力稳态） 。在正常皮肤中，受伤后张力降低，成纤维细胞感知到这种变化，HOX 基因表达下调，细胞进入增殖状态，促进伤口愈合；随着伤口的修复，张力逐渐恢复，成纤维细胞又回到静止状态，开始分泌细胞外基质进行组织重塑。而在肥厚性疤痕中，由于局部张力较高，HOX 基因持续高表达，细胞外基质过度沉积，导致疤痕增厚。瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞则对张力不敏感，它们不受张力变化的调控，持续增殖并分泌胶原蛋白，使得瘢痕疙瘩不断生长并侵入周围组织。
这项研究的意义重大，它为我们理解伤口愈合和疤痕形成的机制提供了新的视角。以往我们对异常疤痕的形成机制了解有限，而现在这个研究让我们知道了 HOX 基因和张力稳态在其中的关键作用。这不仅有助于我们更深入地认识疤痕形成的过程，还为开发预防和治疗异常疤痕的新方法提供了理论依据。例如，未来可以针对机械转导途径和 HOX 基因表达来设计治疗策略，有望减少异常疤痕的形成。不过，研究也存在一些局限性，比如样本的局限性，研究主要在韩国人群中进行，样本的种族和肤色相对单一，无法直接评估色素沉着对 HOX 基因表达和机械敏感性的影响；而且体外实验不能完全模拟体内复杂的伤口愈合环境，对 HOX 基因的研究也不够全面。但这些局限性也为后续的研究指明了方向，未来的研究可以在更广泛的人群中进行，进一步探究 HOX 基因与其他因素的关系，以及完善对体内伤口愈合过程的研究，从而更全面地了解疤痕形成的机制，为解决异常疤痕问题带来更多的希望。
本文原文来自ebiotrade.com