依洛尤单抗：强效缓解血管炎症，恢复血管健康
依洛尤单抗：强效缓解血管炎症，恢复血管健康
依洛尤单抗是一种前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，自上市以来因其卓越的降脂效果与降低心血管事件风险的能力而备受推崇。随着科学研究不断深入，依洛尤单抗除了降脂作用外，其抗炎、改善血管内皮功能、抗血小板等作用机制也备受关注。在2024年美国心脏病学会科学年会（ACC.24）上，关于依洛尤单抗等PCSK9抑制剂作用机制的研究结果相继公布，引起广泛关注。
系统回顾和荟萃分析：PCSK9抑制剂显著改善血管炎症
在炎症状态下，血管功能障碍的加剧显著提高了心血管疾病的发病风险。本项研究主要目标是评估PCSK9抑制剂与传统降脂药物在减轻血管功能障碍和血脂水平等方面的效果及其有效性。
研究设计
研究者通过在PubMed、ScienceDirect和Cochrane图书馆中检索，对过去五年发布的随机对照试验和队列研究进行了系统回顾和荟萃分析。主要终点通过内皮功能测试和炎症标志物水平来评估血管功能改善的结果。
研究结果
共涉及24项研究约61,000例患者，结果显示依洛尤单抗等PCSK9抑制剂具有极佳疗效。EVOLVE与EVACS研究显示，依洛尤单抗显著改善血脂异常患者冠状动脉内皮功能状态，LDL-C降幅达60%。与安慰剂相比，依洛尤单抗治疗死亡率降低1%，心肌梗死风险降低1%（表1）。相对于依折麦布和他汀类药物，PCSK9抑制剂降低LDL-C幅度更为显著；8周内，超过95%依洛尤单抗治疗组患者达到LDL-C靶目标，明显优于安慰剂组38%（图1）。
表1. PCSK9抑制剂治疗显著降低LDL-C水平与心血管事件发生风险
图1.依洛尤单抗治疗8周，LDL-C达标率显著高于安慰剂
研究结论
依洛尤单抗等PCSK9抑制剂在改善血脂异常、减轻血管炎症与恢复血管功能方面表现出卓越的效果，不仅使LDL-C平均降幅达60%，而且在治疗8周后，超过95%患者实现了LDL-C目标值。
PCSK9抑制剂治疗对炎症因子的影响
动脉粥样硬化发病机制主要涉及血管内壁脂质堆积，形成炎症性斑块。PCSK9抑制剂作为一种新型降脂药，显著降低LDL-C水平，并能稳定/逆转动脉粥样斑块。此外，PCSK9抑制剂特别适用于常规他汀治疗不耐受的家族性高胆固醇血症（SR-FH）患者。最新研究成果提示PCSK9抑制剂具有调节炎症反应的作用。
研究设计
本研究为一项非随机、非对照、前后比较的准实验研究，旨在深入评估PCSK9抑制剂对于SR-FH患者体内炎症标志物水平影响，探讨其在抗炎过程中的作用机制和潜在临床治疗价值。纳入SR-FH患者，通过直接访谈收集患者临床人口统计数据和体格测量数据。利用流式细胞术评估血液样本，确定循环中M1型和M2型巨噬细胞基线特征。比较治疗前后血浆中炎症介质（如TNF[肿瘤坏死因子]-α、Fractalkine、IL[白介素]-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、MCP-1[单核细胞趋化蛋白-1]和TGF-α等）水平变化，包括血清脂质水平和促炎介质（中性粒细胞、淋巴细胞、NLR、可溶性促炎细胞因子）水平的变化。
研究结果
20例平均年龄58岁SR-FH患者，男性BMI 26.4，女性为20；心率平均72次/分钟，患有缺血性心肌病，基线M1、M2型巨噬细胞和单核细胞相似。PCSK9抑制剂治疗六个月，LDL-C水平显著降低，单核细胞和M1、M2型巨噬细胞形态发生显著变化，抗炎细胞因子IL-4水平显著增加（P=0.03），促炎细胞因子MCP-1水平显著降低（P=0.03），但TNF-α水平显著增加（P=0.001）（图2）。
图2. PCSK9抑制剂治疗前后，炎症因子血清水平变化
研究结论
PCSK9抑制剂在SR-FH患者中的应用，不仅显著降低LDL-C水平，同时也影响了炎症相关因子的水平，具体表现为IL-4水平的增加和MCP-1水平的降低，其为患者提供了潜在的抗炎和抗动脉粥样硬化益处。
简评与展望
冠状动脉功能障碍与一氧化氮介导的血管舒张功能受阻密切相关，不仅减少血液流至心肌，还可能引发局部炎症反应，进一步损害冠状血管功能和内皮完整性，在动脉粥样硬化发生发展中发挥关键作用。血管炎症与冠脉内皮功能障碍与心血管事件风险升高显著相关，而血管炎症与冠脉内皮功能改善与未来心血管事件风险降低显著相关。
作为一种新降脂药物，PCSK9抑制剂不仅能显著降低LDL-C水平，还具备改善血管内皮功能障碍和血管炎症的能力，从而稳定甚至逆转动脉斑块形成。在ACC.24上新公布一项系统回顾和荟萃分析中，依洛尤单抗等PCSK9抑制剂迅速降低LDL-C水平，同时显著改善血管炎症与血管内皮功能障碍。这一发现与EVOLVE研究结果保持一致。EVOLVE研究为一项单中心的临床试验，其结果表明，在冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CTA）未显示既往患冠状动脉疾病的血脂异常的患者中，接受依洛尤单抗治疗6周后，LDL-C水平显著降低，并且冠状动脉内皮功能得到显著改善，冠状动脉血流量也显著增加。进一步研究发现，PCSK9抑制剂可以通过调节炎症因子的表达来发挥抗炎作用。具体来说，在SR-FH患者中，PSCK9抑制剂治疗导致血中抗炎细胞因子IL-4浓度升高，同时降低了促炎症和动脉粥样硬化细胞因子MCP-1水平。这些发现进一步暗示了PCSK9抑制剂可能具有除降脂之外的其他作用，如抗动脉粥样硬化作用，其对SR-FH患者心血管健康可能具有重要临床意义。然而，值得注意的是，研究中观察到促炎因子TNF-α水平的意外升高，这一发现与预期抗炎效果相悖，此前的研究已表明，依洛尤单抗可以显著降低TNF-α的水平，这种看似矛盾的结果暗示PCSK9抑制剂在心血管疾病治疗领域中的作用机制可能更加复杂，因此需要进一步研究以便更全面地理解PCSK9抑制剂生物学影响和临床应用潜力。
综合来看，PCSK9抑制剂，特别是依洛尤单抗，凭借其在降低LDL-C水平及减少心血管事件风险方面的显著成效，自推向市场以来便获得了广泛认可。进一步研究揭示，除了核心降脂功能之外，PCSK9抑制剂还具备改善血管炎症、修复血管内皮功能障碍等多方面的治疗效益，为动脉粥样硬化以及其他相关心血管疾病的管理开辟了新的途径。因此，PCSK9抑制剂在心血管疾病治疗领域呈现出广泛的应用潜力和显著的临床优势，预示着其在未来临床实践中将发挥更加重要的作用。
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