中国科学家揭示肺腺鳞癌转分化介导EGFR靶向治疗耐药机制并提出新治疗策略
中国科学家揭示肺腺鳞癌转分化介导EGFR靶向治疗耐药机制并提出新治疗策略
肺癌是全球发病率和死亡率都很高的癌症类型，其中肺腺癌是最常见的亚型。针对EGFR突变的分子靶向治疗虽然在初期取得了巨大成功，但大多数患者在接受治疗约一年后会出现耐药。近期研究发现，7%-9%的耐药患者肿瘤发生了腺鳞癌转分化，这种病理亚型的转变与EGFR靶向治疗耐药之间存在密切关系。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究组联合陈洛南研究组的最新研究，揭示了肺腺鳞癌转分化介导EGFR靶向治疗耐药的机制，并提出联合靶向RAPGEF3来克服耐药的新策略。
肺癌是一类发病率和死亡率都很高的癌症。肺腺癌是最常见的亚型；在东亚地区，EGFR突变肺腺癌的比例高达60%。针对EGFR突变的分子靶向治疗在肺癌临床实践中取得了巨大的成功，目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为EGFR突变晚期肺腺癌患者的标准治疗方案。然而令人遗憾的是，大多数患者在接受靶向治疗约一年后会出现治疗耐药。近期临床研究发现，在奥希替尼一线治疗和后线治疗耐药后，7%-9%患者的耐药肿瘤发生了腺鳞癌转分化，提示这种病理亚型的转变与EGFR靶向治疗耐药之间可能存在着密切的关系。病理转变前后配对的临床样本非常稀有，而且目前也没有真实模拟临床靶向治疗耐药后发生肺腺鳞癌转分化的小鼠模型。因此，肺腺鳞癌转分化与EGFR靶向治疗耐药之间的因果关系尚无定论，而对于这种病理亚型转变的调控机制及耐药克服策略更是知之甚少。
在该研究工作中，研究人员首先利用人源EGFR突变肺腺癌细胞系PC9建立了异种移植小鼠模型，通过模拟临床给药方案对小鼠进行EGFR TKI治疗。经过长期药物处理，最终成功建立了EGFR靶向治疗耐药后发生肺腺鳞癌转分化的小鼠模型。随后，研究人员又建立了10株单细胞来源的PC9克隆，分别接种到裸鼠皮下并给予EGFR TKI处理。结果显示，其中8株单细胞克隆来源的移植瘤在TKI耐药进程中发现了腺鳞癌转分化。这些结果从单细胞水平佐证了肺癌在靶向治疗药物的压力下发生了腺鳞癌转分化。
通过比较性地分析小鼠模型与临床样本的单细胞测序数据，研究人员描绘了以DNp63升高为特征的肺腺鳞癌转分化演化路径。进一步的功能实验证实，过表达DNp63在促进腺鳞癌转分化的同时也促进了肿瘤对EGFR靶向治疗的耐药；而敲低DNp63则在抑制转分化的同时逆转了肿瘤对靶向治疗的耐药。这些结果证实了肺腺鳞癌转分化与EGFR靶向治疗耐药之间的因果关联。
接着，研究人员对病理转变前后的肿瘤样本进行了ATAC-seq、RNA-seq等多组学测序，整合性地揭示了转变前后的转录因子网络动态调控规律。结果显示，病理转变过程中腺癌和鳞癌特异性转录因子之间存在着相互拮抗，其失衡会导致肺腺鳞癌转分化的发生。进一步的机制研究证实，先锋因子FOXA1的敲除联合FOXM1的过表达能够诱导DNp63的转录上调，显著促进肺腺鳞癌转分化的发生及EGFR靶向治疗的耐药。基于此，研究人员深入探讨了克服肺腺鳞癌转分化介导耐药的潜在策略。由于转录因子难以被直接靶向，研究人员将注意力集中到DNp63的下游靶基因。通过多种筛选策略，研究人员发现鸟嘌呤核苷酸交换因子RAPGEF3（或EPAC1）在病理转变后的耐药肿瘤中显著上调。重要的是，敲低RAPGEF3能够有效抑制耐药肿瘤的生长。研究人员通过多种临床前模型开展验证，发现RAPGEF3抑制剂ESI-09和EGFR TKI联用可以有效逆转肺腺鳞癌转分化介导的EGFR靶向治疗耐药。该工作为深入理解肺腺鳞癌转分化及其介导的EGFR靶向治疗耐药的演化规律及其调控机制提供了重要的理论依据，为克服EGFR突变肺癌的靶向治疗耐药提供了新的思路。
肺腺鳞癌转分化介导EGFR靶向治疗耐药的机制及其克服策略模式图
该研究为深入理解肺腺鳞癌转分化及其介导的EGFR靶向治疗耐药的演化规律及其调控机制提供了重要的理论依据，为克服EGFR突变肺癌的靶向治疗耐药提供了新的思路。