2025 WCN 前沿速递：IgA肾病新药研发稳步前行，照亮患者希望之路
2025 WCN 前沿速递：IgA肾病新药研发稳步前行，照亮患者希望之路
近年来，IgA肾病（IgAN）相关的临床研究不断取得进展，新的治疗策略也不断涌现。2025年国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病大会（WCN）于2025年2月6-9日在印度新德里举行。此次大会由ISN组织和印度肾脏病学会联合举办，是国际上备受瞩目的肾脏病学领域学术盛会之一。大会详细报道了IgA肾病治疗方案的最新临床试验数据，为IgA肾病的临床治疗提供最新指导意见。
近年来，随着对IgA肾病研究的日益深入，IgA肾病发病机制的经典学说“四重打击学说”获得了广泛认可，新型治疗药物层出不穷，其中伊普可泮和阿曲生坦分别作用于IgA肾病的不同靶点，未来有潜力成为中国IgA肾病患者的治疗选择。本次WCN大会报道了上述药物研究的最新进展。
卓有成效 | APPLAUSE-IgAN研究数据彰显伊普可泮治疗潜力
补体旁路途径过度激活是IgA肾病的重要发病机制，首创口服B因子抑制剂伊普可泮靶向阻止补体旁路途径过度激活，进而抑制免疫复合物的沉积和肾小球的损伤。III期APPLAUSE-IgAN研究（NCT04578834）是一项随机双盲安慰剂对照研究，评估了伊普可泮治疗IgA肾病患者的疗效与安全性。此次WCN大会上公布了该研究9个月的中期结果，数据表明，伊普可泮组与安慰剂组相比，9个月时24h UPCR显著降低38.3%（95%CI：26.0%，48.6%；单侧P<0.0001）1。此外，在本次大会上还公布了该项研究中补体生物标志物的探索性结果2。
目前研究观察到，旁路途径（AP）经常在尿液中被激活，而非血浆中，进一步提示肾脏存在补体活化。在II期研究中，伊普可泮减少了血浆Bb和Wieslab活性，降低患者尿液中sC5b-9至接近健康志愿者水平。中国同步参与的III期APPLAUSE-IgAN研究评估了补体活性生物标志物自基线的变化。结果显示，伊普可泮选择性抑制了AP，降低了血清Wieslab活性、血浆Bb和sC5b-9，血清C3升高，而血清C4未发生变化。伊普可泮组患者尿液sC5b-9的中位数下降为97.6%（IQR 86.1-99.2），在第9个月时接近健康个体的水平（图1）2。
图1. 伊普可泮对第9个月时补体活性标志物的影响
本次大会还公布了APPLAUSE-IgAN队列中晚期IgA肾病患者（基线eGFR 20-<30 mL/min/1.73m²）接受补体B因子抑制剂治疗的情况。共纳入27例患者（13例补体B因子抑制剂，14例安慰剂），第9个月时，伊普可泮组相较于安慰剂组24h UPCR中位数降低34.5%（1.49[1.16，2.24] vs 2.06[1.39，3.38]），两组不良事件发生率相似，提示伊普可泮在晚期IgA肾病患者中的耐受性良好，安全性良好，可作为中晚期IgA肾病患者的潜在治疗选择3。
2024年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准伊普可泮用于降低有快速进展风险的成人IgA肾病患者蛋白尿水平的治疗。此外，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已受理伊普可泮的上市申请，其有望于2025年8月成为首个获批治疗IgA肾病的抑制补体旁路途径的药物。
成效斐然 | 无论基线特征如何，阿曲生坦均显著降低蛋白尿；阿曲生坦1年的疗效和安全性表现卓越
内皮素（ET-1）上调和ETA受体激活可以导致尿蛋白增多、肾脏炎症和纤维化。作为一种强效高选择性内皮素A受体拮抗剂，阿曲生坦作用于IgA肾病发病机制中第四重打击，高选择性阻断内皮素A受体，降低肾小球囊内压力和肾小球滤过屏障大分子通透性来减少IgA肾病患者的尿蛋白，并通过抑制肾小球系膜细胞活化，发挥抗炎和抗纤维化作用。
本次WCN会议发布了II期AFFINITY研究1年的数据结果，一项开放标签的篮子试验，共纳入了20例接受最大耐受剂量RASi≥12周、eGFR≥30 mL/min/1.73m²，0.5 g/g≤UPCR<1.0 g/g（首次晨尿）的IgA肾病患者。患者接受阿曲生坦0.75mg治疗，每日一次，持续52周，主要终点是第12周24h UPCR相较于基线的变化情况。结果显示，第6周时24h UPCR显著降低38.2%（LS均值%，[95% CI: -46.6，-28.5]），第12周降低48.4%（95%CI: -56.4，-39.0），第52周降低45.4%（95% CI: -60.7，-24.0）（图2）。阿曲生坦耐受性良好，未见治疗相关的严重不良事件（SAE）或死亡。未见显著的液体潴留（体重、BNP或血压未观察到临床意义的变化）4。研究提示在RASi的基础上，阿曲生坦可以在长达一年的时间里持续有效安全地降低IgA肾病患者尿蛋白水平，进而保护患者肾功能。
图2. 24h UPCR较基线变化的LS均值(±SE)百分比
此外，III期ALIGN研究评估了阿曲生坦在接受优化支持治疗的成人IgA肾病患者中的疗效和安全性。中期分析数据已经发表于《新英格兰医学杂志》，结果显示阿曲生坦显著降低患者蛋白尿水平并持续36周。第36周时，阿曲生坦组24h UPCR较基线降低了38.1%，安慰剂组较基线降低3.1%，阿曲生坦组24h UPCR较安慰剂组显著降低达36.1%（95% CI：-44.6，-26.4，P<0.001）（图3）。阿曲生坦安全性良好，整体安全性和安慰剂相当（未报告心力衰竭事件，外周性水肿与安慰剂无显著差异，随访期间体重和BNP水平变化无显著差异），提示IgA肾病这一患者群体接受阿曲生坦治疗具有较高安全性，存在较低的液体潴留风险5。本次WCN大会还发布了ALIGN研究亚组数据：在所有亚组分析中，无论性别、年龄、种族、民族或地区，基线蛋白尿水平、估算肾小球滤过率(eGFR)、血压和利尿剂使用情况如何，阿曲生坦治疗IgA肾病患者的蛋白尿获益均一致6。研究表明阿曲生坦耐受性良好，安全性高。ALIGN研究是全球范围内阿曲生坦III期临床研究，展现出阿曲生坦显著降蛋白尿作用和良好的安全性，是国内首款递交上市申请的非免疫类IgA肾病精准治疗药物，有望成为国内首个上市获批IgA肾病适应症的内皮素A受体拮抗剂，未来成为IgA肾病基础治疗的坚实一环。
图3. 24h UPCR较基线的百分比变化
总结
IgA肾病作为原发性肾小球疾病最常见的类型，其治疗正迎来巨大革新。新药伊普可泮和阿曲生坦在IgA肾病患者的治疗中均展现出显著疗效，成果斐然。这些创新药物不仅有望延缓疾病进展，更预示着IgA肾病治疗即将迈入一个充满希望的黄金时代。
参考文献
[1] Vlado Perkovic, et al. Efficacy and safety of iptacopan in patients with IgA nephropathy (IgAN): Interim analysis (IA) of the Phase 3 APPLAUSE-IgAN study. 2025 WCN. Abstract number: WCN25-799.
[2] Dana V. Rizk，et al. Effect of Iptacopan on Proteinuria and Complement Biomarkers in IgA Nephropathy (IgAN): Interim Analysis of the Phase 3 APPLAUSE-IgAN Study. 2025 WCN. Abstract number: WCN25-716.
[3] Dana V. Rizk，et al. Safety and Efficacy of Iptacopan in Patients with IgA Nephropathy (IgAN) with Baseline eGFR 20-<30 mL/min: Phase 3 APPLAUSE-IgAN Subcohort Results. 2025 WCN. Abstract number: WCN24-AB-797.
[4] Barratt J, et al. AFFINITY Study: 1-Year Results of Atrasentan in IgA Nephropathy (IgAN). 2025 WCN. Abstract number: WCN25-778.
[5] Heerspink HJL, et al. Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024 Oct 25.
[6] Heerspink HJL, et al. ALIGN subgroup analyses: Clinically meaningful UPCR reductions seen across subgroups. 2025 WCN. Abstract number: WCN25-1638.