打破免疫枷锁：免疫检查点抑制剂持续塑造抗癌格局

打破免疫枷锁：免疫检查点抑制剂持续塑造抗癌格局

近十年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的发展为癌症治疗带来了革命性的突破。这类药物通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统的机制，增强机体对肿瘤的免疫反应，已经成为多种类型癌症治疗的新手段和重要选择。

自2011年FDA批准第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab（伊匹木单抗）以来，国内外多家药企的ICIs相继获批，并成为不同类型癌症的一线疗法。靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的疗法通过增强对肿瘤的免疫反应，彻底改变了癌症治疗的格局。

癌症免疫周期的示意，免疫治疗技术旨在加强或操纵这些阶段以增强抗肿瘤免疫反应

免疫检查点是免疫系统中的重要调节分子，在维持自身耐受和调节免疫应答的强度与持续时间方面发挥着关键作用，以避免过度的免疫反应对机体造成损伤。肿瘤细胞则通过过度表达免疫检查点分子，如程序性死亡受体 1（PD - 1）及其配体（PD - L1）、细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA - 4）等，来抑制免疫细胞的活性，从而实现免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂是一类能够特异性地阻断免疫检查点分子与其配体之间相互作用的药物。通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，增强 T 细胞活化信号、增强免疫细胞浸润、抑制免疫抑制细胞、形成免疫记忆细胞、增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，进而达到治疗癌症的目的。

近年来，针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)、程序性死亡（蛋白）-1 (PD-1)及其配体- 1（PD-L1）等免疫检查点相关抑制剂在肿瘤的免疫治疗方面取得了一定进展。除了这些已确定的检查点以外，很多研究正在探索其他免疫检查点靶点，例如 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 （TIM-3）、淋巴细胞活化基因 3 （LAG-3）、T 细胞活化的 V 结构域 Ig 抑制因子 （VISTA）、B7 同源物 3 （B7-H3）、B 和 T 淋巴细胞衰减剂 （BTLA）、具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 （TIGIT）、CD47（CD47 − 信号调节蛋白 α）、 PVR 相关免疫球蛋白结构域 （PVRIG）、自然杀伤细胞 2 组成员 A （NKG2A） 和腺苷 A2A 受体 （A2aR）等。

多种共刺激和抑制相互作用调节 T 细胞反应

近十年来，已有多个免疫检查点抑制剂药物在国内外获得批准，如CTLA-4、PD-1和PD-L1。这些药物通过增强机体检测和破坏癌细胞的能力，获准用于治疗肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等各种癌症。这些药物在多种癌症的治疗中表现出突出的疗效，显著延长了患者的生存期，提高了生活质量，同时具备相对较好的耐受性和个性化治疗潜力，在临床应用中具有广阔的前景。

这些药物的成功应用，激发了药企对新靶点的持续研究。目前，国内外主要获批和临床在研的代表性免疫检查点抑制剂及其靶位点和适应症正在不断丰富和完善。