科学家揭示芬太尼成瘾机制：两条神经通路分别介导奖励效应和戒断症状
科学家揭示芬太尼成瘾机制：两条神经通路分别介导奖励效应和戒断症状
芬太尼是一种强效且快速起效的阿片类药物，其成瘾性已成为全球公共卫生的重大挑战。近期，《自然》杂志发表的一项重要研究揭示了芬太尼成瘾机制的关键发现：其成瘾性由两条不同的神经通路介导，一条负责产生奖励效应，另一条则与戒断症状相关。这一发现为理解阿片类药物成瘾机制提供了新的视角，并为开发针对性的治疗策略开辟了新途径。
研究背景
2022年，在美国与药物过量相关的10.8万例死亡中，大约有四分之三是由阿片类药物引起的。美国的阿片类药物流行病是一出三幕悲剧。25年前，由于不负责任地开处用于止痛的阿片类药物，导致大量人群形成了阿片类药物成瘾，此后海洛因开始作为滥用药物占据主导地位。最后，合成阿片类药物芬太尼逐渐取代了海洛因，进一步增加了总体死亡率。尽管在美国以外的地方并未见到同样的增长，但阿片类药物是全球最致命的药物类别，与不使用这些药物的人相比，使用者的死亡风险高出十倍。
研究发现
神经科学家Chaudun等人通过实验发现，芬太尼的成瘾性由两条不同的神经通路介导：
奖励通路：芬太尼通过激活表达在腹侧被盖区（VTA）的神经元上的μ-阿片受体（μORs），这些神经元释放神经递质GABA。抑制这些神经元减少了GABA对邻近的多巴胺释放神经元的释放，解除了对它们的抑制，促进了多巴胺在伏隔核（NAc）中的神经元上的释放。这条奖励通路的激活支持了芬太尼的正向强化。
负向强化通路：在依赖芬太尼的小鼠中，通过给予μOR阻断剂纳洛酮引发戒断，激活了中央杏仁核（CeA）中一个亚群释放GABA的神经元（这些神经元也表达酶PKCδ）。这些神经元的激活触发了与戒断相关的不适感，而避免这种状态的动机支持了芬太尼的负向强化。
图1 | 芬太尼成瘾背后的不同大脑通路。a，Chaudun等人1报道，在小鼠的大脑中，芬太尼与表达在位于腹侧被盖区（VTA）的神经元上的μ-阿片受体（μORs）结合，这些神经元释放神经递质GABA。抑制这些神经元减少了GABA对邻近的多巴胺释放神经元的释放，解除了对它们的抑制，促进了多巴胺在伏隔核（NAc）中的神经元上的释放。这条奖励通路的激活支持了芬太尼的正向强化。b，在依赖芬太尼的小鼠中，通过给予μOR阻断剂纳洛酮引发戒断，激活了中央杏仁核（CeA）中一个亚群释放GABA的神经元（这些神经元也表达酶PKCδ）。这些神经元的激活触发了与戒断相关的不适感，而避免这种状态的动机支持了芬太尼的负向强化。这可能是通过对表达蛋白质生长抑素的邻近GABA神经元增加抑制来实现的，或者是通过控制位于CeA不同部分的GABA神经元来实现的，这些神经元向目标区域如纹状体床核（BNST）、旁桥核（PBN）或中脑水管周围灰质（PAG）发送神经投影。
研究意义
这项研究不仅增进了对阿片类药物成瘾机制的理解，还为开发针对性的治疗策略提供了新的方向。例如，通过选择性抑制中央杏仁核中与负向强化相关的神经元活动，可能有助于缓解戒断症状，从而降低复吸的风险。此外，研究还提出了新的科学问题，如芬太尼的作用机制是否适用于其他阿片类药物，以及确定条件性阿片类药物戒断是否也激活了维持负向强化的中央杏仁核神经元等。
展望
Chaudun及其同事的发现代表了科学家们理解阿片类药物如何促进成瘾的重大进展。未来的研究可以进一步探索不同阿片类药物之间正向和负向强化的相对作用，以及这些机制在急性戒断之外的作用。这些发现有望为开发更有效的药物治疗和干预策略提供科学依据，从而更好地应对阿片类药物滥用和成瘾这一全球性公共卫生挑战。