2025 CASH丨王迎教授：CAR-T细胞疗法治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展
2025 CASH丨王迎教授：CAR-T细胞疗法治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展
CAR-T细胞疗法作为近年来新兴的免疫治疗方法，在急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗领域取得了突破性进展。本文综述了CAR-T细胞疗法在ALL治疗中的最新研究进展，包括不同靶点CAR-T细胞（如CD19、CD22及双靶点CAR-T）在ALL治疗中的疗效、安全性，以及在特殊人群中的应用情况，同时探讨了CAR-T细胞治疗的相关影响因素及未来发展方向。
CAR-T细胞治疗B-ALL现状及探索方向
目前已上市的几款CD19 CAR-T细胞疗法改变了复发难治性B-ALL（R/R B-ALL）的治疗格局，但仍存在一些问题需要解决，例如部分患者在接受CD19 CAR-T治疗后会出现复发。因此替代CAR-T设计与靶点的研究至关重要。
在靶点方面，除了CD19，CD22也成为研究热点。靶向CD22的CAR-T可用于CD19表达低/缺失和/或CD19 CAR-T治疗后复发的患者。双顺反子、双价串联、共转导和共给药等形式的双靶点CAR-T细胞疗法也在不断发展。这些双靶点CAR-T可以在CD19 CAR-T治疗失败的情况下达到完全缓解（CR），不过还需要优化植入时间和结合域以充分发挥其效力。
此外，二次CD19 CAR-T治疗，即重复输注CD19 CAR-T治疗CAR-T植入丢失是一种有吸引力的选择。异基因CAR-T疗法可显著减少与自体CAR-T相关的治疗延迟和生产成本，目前处于研究阶段。同时，为改善患者获得CAR-T产品的机会并提高治疗意向，正在开发次日CAR-T制备方案，并已进入I期研究。
CAR-T细胞治疗B-ALL最新进展
CD19 CAR-T细胞治疗B-ALL最新进展
纳基奥仑赛的关键II期临床试验更新数据显示，3个月内客观缓解率（ORR）达85.4%，3个月时ORR达70.8%。中位随访23.7个月，有效患者（n=41）中位缓解持续时间（DOR）在移植删失/不删失情况下都为20.7个月。中位随访23.7个月，3个月时ORR患者中位无复发生存期（RFS）达21.6个月，中位总生存期（OS）未达到，2年OS率达55.2%。纳基奥仑赛治疗后序贯或不序贯造血干细胞移植（HSCT），两组总生存无显著差异。安全性方面，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为12.5%，≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为6.2%，所有发生CRS和ICANS的患者治疗后均恢复，无相关死亡病例。纳基奥仑赛在外周血中的达峰时间中位值为回输后第11天，峰浓度（Cmax）中位值为1.75×105copies/μg gDNA，且体内可长期存续，中位持续时间92天（范围：14.0-733.7天），数据截止时，最长可检出时间为回输后第24个月。
来自国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的真实世界研究结果显示（ASH P5092），在242例患者中，大多数患者既往至少接受过一种靶向治疗（62%既往接受过贝林妥欧单抗治疗，44%既往接受过奥加伊妥珠单抗治疗），32%既往接受过alloSCT。总体ORR达80%，预估6个月DOR（n=192）、RFS（n=242）和OS（n=242）率分别为67%、55%和80%。整体安全可控，≥3级CRS和ICANS发生率分别为13%和24%。多因素分析显示，与既往未接受异基因干细胞移植相比，既往接受过异基因干细胞移植可改善DOR（HR，0.22）和RFS（HR，0.62）；清淋前>50%骨髓原始细胞、原发难治以及心脏合并症病史与≥3级CRS风险升高相关；既往接受异基因造血干细胞移植、细胞遗传学高风险评分和输注时中度/重度肺部合并症与≥3级ICANS风险升高相关。
表达IL-10的Meta10-19 CAR-T细胞在复发或难治性B细胞血液恶性肿瘤中诱导完全缓解并改善长期存续的研究显示（ASH Oral 92），ORR达100%，达到最佳缓解的中位时间为0.9个月，mDOR和mPFS尚未达到。无≥2级ICANS，R/R B-ALL队列≥3级CRS占10%。
Sant Joan de Déu儿童医院一项关于R/R B-ALL患者CAR-T细胞二次输注治疗（CART2）的GoCART联合分析结果显示（ASH Oral 965），80%以上患者因复发进行二次回输，92%为自体CAR-T细胞。具体而言，CART2原因包括B细胞发育异常早期丧失（17%）、复发（83%）、分子学复发（14.6%）与形态学复发（68.3%）。二次回输安全有效，无≥3 级CRS或ICANS，MRD转阴率可达50%，2年OS率达54.3%。值得注意的是，CART2 前肿瘤负荷越低，OS和无白血病生存率（LFS）数据越好。
双靶点CD19/CD22 CAR-T细胞治疗B-ALL最新进展
CD19/CD22双顺反子CAR-T在儿童和年轻成人中的应用经验显示（ASH Oral 680），DL-1水平的BiCis19/22 CAR-T细胞诱导MRD阴性达100%率，且改善存续时间，通过早期干预CRS、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）改善了高肿瘤负荷患者的安全性。
CD19 CAR-T细胞在B-ALL特殊人群中的治疗进展
ASH Oral 523显示，CD19 CAR-T细胞治疗60岁及以上R/RB-ALL患者，CR/CRi率无明显差异，均达90%左右。通过年龄分层的ORR达90%左右，但年龄≥70岁组的中位PFS和12个月PFS相对较低，OS无明显差异。3-4级CRS和ICANS在各组之间均类似，但70岁以上患者的1-2级ICANS发生率相对更高。老年患者的生长因子使用率、输血支持率和感染率均不高。
一项CD19 CAR-T细胞作为B-ALL老年患者首次完全缓解的最终巩固治疗的单中心、单臂、非随机初步研究显示（ASH Oral 966），CD19 CAR-T细胞在低抗原负荷水平（MRD阴性）情况下，在外周血中可以充分扩增，且可在脑脊液中检出，并在输注后9个月仍能检出。2例患者输注后维持MRD阴性CR超过1年，9例患者输注后维持MRD阴性CR超过6个月，1例Ph+ALL输注后6个月出现分子学/二代测序复发，该患者接受造血干细胞移植后保持缓解和存活状态。14例输注患者中未观察到DLT事件，1级CRS发生率为64%，无≥2级CRS事件或任何级别的ICANS。
浙江大学医学院第一附属医院骨髓移植中心的一项CD19 CAR-T疗法治疗 Ph阳性R/R B-ALL的多中心研究显示（ASH P4201），短期疗效显著，ORR达87.1% (81/93)，MRD转阴率达96%（78/81），整体患者中分子学反应为78.5%。中位随访25个月，中位OS达20.8个月，1年OS率达66.3%。81例达到CR/CRi患者的中位OS为25.5个月，6个月和12个月的OS率分别为88.9%和69.1%。中位LFS为8.1个月，6个月和12个月的LFS率分别为61.8%和42.5%。达到深度缓解（MRD转阴或CMR/MMR）患者具有更长OS。多因素分析显示，ECOG 0-2分具有更优OS及LFS，复杂核型及ABL1激酶突变具有更差的OS及LFS。≥3级CRS和ICANS的发生率分别为16.3%和2.2%。
华中科技大学同济医学院同济医院血液科团队的一项回顾性、单中心分析显示（ASH P1447），CAR-T疗法对比贝林妥欧单抗在R/R B-ALL患者中具有反应持续时间更长、对中枢神经系统的穿透力更好。CAR-T组对比BiTE组在3个月时可以获得更高的ORR（87% vs. 65%），CAR-T组对比BiTE组在6个月时可以获得更高的DOR（89% vs. 72.6%）。在预先设定的亚组分析中，仅移植史是BiTE组6个月DOR的不良预后因素（HR 7.24）。CAR-T细胞治疗4例BiTE治疗后发生的CNSL，获得100%缓解。CAR-T较BiTE具有更高的≥3级CRS及神经毒性。
CAR-T细胞在早采、桥接及疗效的研究进展
在CD22 CAR-T试验中（ASH P4853），对复发/难治性B-ALL的儿童、青少年和年轻成人（CAYA）进行研究，其中早采患者（EC）指由于高风险特征在初次诱导结束时复发或再次诱导后复发。早采组和健康供体组的T细胞表型与CD22 CAR-T治疗后完全缓解（CR）组相似，而CD22 CAR-T未缓解（NR）组在单采时存在和CR组不同的T细胞表型，CR组较NR组相比，有更高的初始/干细胞中央记忆T细胞，有更低的效应记忆T细胞。此外，研究显示，早采细胞中的T细胞标志物可以预测对CD22 CAR-T的反应，有效组主要特征是分化程度较低的T细胞和活化标记物的表达水平增加。尽管白血病早采样本具有一些与健康供体不同的耗竭特征，但总体上表达了与对CAR-T细胞反应相关的有利T细胞特征，初步数据支持对复发或高危白血病B-ALL患者进行早期采集细胞，以提高未来需要时CAR-T细胞治疗成功的机会。
在FELIX研究中（ASH P3458），127名患者分别接受了含有InO的桥接治疗（BT）、无InO的BT或未接受BT。所有组的CAR-T细胞扩增良好，但与使用InO组相比，未使用InO组和未接受BT组T细胞的最大扩增峰值和28天曲线下面积（AUC0-28d）显著更高，且未使用InO组和未接受BT组中，更高的扩增与更高的疾病负荷有关，以及与CRS和ICANS有关。与未使用InO的BT或未接受BT的患者相比，使用InO桥接治疗在清淋时显著降低了骨髓肿瘤负荷。InO组较无InO组桥接治疗获得了更优的EFS及OS，且安全可控。
总结与展望
CAR-T细胞疗法在ALL治疗中取得了显著进展，不同靶点及形式的CAR-T细胞在不同人群和治疗场景下展现出了一定的疗效和安全性优势。然而，仍需进一步优化CAR-T细胞的设计、制备及治疗方案，以提高其疗效、降低不良反应，并扩大其应用范围，为更多ALL患者带来长期生存的希望。未来的研究应聚焦于解决当前CAR-T治疗面临的问题，如复发、不良反应管理以及提高产品可及性等方面，推动CAR-T技术在白血病治疗领域的持续发展。