革新局部晚期食管癌治疗：放化疗联合免疫治疗的优化策略
革新局部晚期食管癌治疗：放化疗联合免疫治疗的优化策略
同步放化疗是局部晚期食管癌的标准治疗手段。随着免疫时代的到来，免疫治疗的加入给传统治疗模式带来了巨大改变。本文总结了既往局部晚期食管癌放疗或放化疗联合免疫治疗的相关研究，对放化疗联合免疫治疗提出了十个方面的优化建议，以期望给患者带来更大的生存获益。
图1 局部晚期食管癌放化疗联合免疫治疗优化策略
自RTOG-8501发表以来，同步放化疗一直是局部晚期食管癌的标准治疗策略。然而，免疫治疗的兴起正深刻变革这一领域。联合免疫治疗的I/II期临床试验显示，与传统治疗相比，联合治疗疗效更好、安全性更高。此外，大型多中心III期临床试验也在如火如荼地开展中（表1、2）。本文综合分析了放疗或放化疗与免疫治疗结合的最新研究，重点讨论了十个关键领域，包括放疗剂量、放疗分割模式、放疗照射范围、化疗方案、免疫治疗方案、免疫治疗的时机、免疫维持时间、免疫治疗耐受、疗效与毒性平衡以及疗效生物标志物，并提出相应优化建议，以期最大化患者生存获益（图1)。
放化疗优化策略
首先，在放化疗方面，作者对放疗的剂量、分割模式、照射范围以及同步化疗的方案进行优化。在放疗剂量方面，推荐50 Gy放疗剂量，增加剂量照射至60 Gy并不能提高患者疗效，反而会增加3级以上治疗相关不良事件的发生概率。放疗的分割模式建议采用1.8⎼2 Gy的常规分割，单次照射剂量>2.14 Gy会增加食管穿孔风险。对于照射范围的选择，作者推荐尽可能采用累及野照射，以兼顾肿瘤控制与周围淋巴结保护（图2）。
图2 不同的放疗范围：IFI vs ENI
另外，在同步化疗方案的选择上，紫杉类药物联合铂类（TP）方案因其较少的3级以上食管炎、肺炎发生率，以及在免疫联合治疗中的优异表现，成为局部晚期食管癌患者同步化疗的优先选择。
免疫治疗优化策略
其次，随着免疫治疗的飞速发展，PD-1抑制剂成为炙手可热的明星药物。有关PD-1抑制剂联合放化疗、PD-1抑制剂联合其他免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物治疗局部晚期食管癌的临床试验不断涌现，不同联合治疗适宜人群的筛选也正在研究当中。对于何时加入免疫治疗给患者带来的生存获益最大，作者认为尽早进行免疫治疗能够提高治疗完成度，降低肿瘤复发的机率，达到更好的治疗效果。一般情况下，免疫治疗维持时间不超过2年，维持期间也应持续关注甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、间质性肺炎以及心肌炎等免疫相关毒性事件的发生。当患者发生免疫治疗耐受后，可采用联合疗法打破免疫抵抗，如联合其他免疫检查点抑制剂、瘤内治疗、共刺激免疫激动剂、靶向治疗、疫苗和过继T细胞疗法等。
疗效生物标志物与毒性管理
最后，关于如何筛选对放化疗联合免疫治疗获益的食管癌患者，以及如何把握联合治疗疗效与毒性的平衡，作者在综述中进行了详细的探讨。在疗效生物标志物的探索中，可依据肿瘤自身表型 （PD-L1 表达、肿瘤突变、基因组表型）、肿瘤免疫微环境以及系统免疫特征筛选潜在的获益人群（图3）。
图3 疗效生物标记物：肿瘤表型、TME、系统免疫
针对接受联合治疗的食管癌患者，需着重关注食管瘘、大出血以及肺炎等并发症的发生。对于食管原发灶分期较晚、侵犯血管以及慢性肺部疾病的高危人群，应避免其接受高强度的联合治疗。
总结与展望
本文从放疗剂量、放疗分割模式、放疗照射范围、化疗方案、免疫治疗方案、免疫治疗时机、免疫维持时间、疗效与毒性平衡、疗效生物标志物以及免疫治疗耐受这十个方面出发，对局部晚期食管癌的放化疗联合免疫治疗提出优化建议。放化疗方面，作者推荐采取50 Gy的放疗总剂量、1.8-2 Gy常规分割、累及野照射，并在放疗期间采取紫衫类联合铂类药物同步化疗。免疫治疗方面，PD-1抑制剂应用最为广泛，双免治疗或联合抗血管药物也可带来较好的疗效。联合治疗时免疫治疗应尽早加入，维持时间不超过2年，免疫治疗耐受后可采取联合治疗的方式打破免疫抵抗。此外，通过患者的 PD-L1 表达、肿瘤突变状态、基因组表型、肿瘤微环境以及系统免疫特征可筛选出潜在获益人群。对于不能耐受联合治疗的高危患者应加强关注，避免其接受高强度治疗。作者期待以上的十点优化建议能在后续临床前和临床研究中得到验证或完善。
本文原文来自The Innovation Medicine