林奇样综合征NGS和IHC方法检测的结果存在不一致，如何理解?
林奇样综合征NGS和IHC方法检测的结果存在不一致，如何理解?
林奇样综合征（Lynch-like syndrome，LLS）是一种遗传性癌症综合征，其特点是患者患有MMR缺陷肿瘤但缺乏可识别的胚系致病性变异。近期，一项针对229例LLS患者的临床特征研究揭示了肿瘤中MMR基因的体细胞变异检测面临的挑战。研究发现，采用不同的变异丰度阈值（VAF）对检测结果有显著影响，且30.8%的病例存在与免疫组织化学模式不一致的体细胞打击。
林奇综合征（LS）约占结直肠癌（CRC）病例的3%，也易发生子宫内膜、卵巢和其他肿瘤。LS是由错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）之一的胚系失活或EPCAM基因缺失引起，其分子诊断主要依赖于肿瘤MMR缺陷（MMRd）筛查（微卫星不稳定性[MSI]评估和/或MMR免疫组织化学[IHC]染色）以及胚系MMR检测。在患有与MMR基因体系甲基化不相关的MMRd肿瘤的患者中，多达70%的患者缺乏可识别的胚系致病性变异（PV）。这些病例被称为林奇样综合征（LLS）。
表1：LLS患者临床和肿瘤数据
本研究对229例LLS患者进行了临床特征分析，其中41例肿瘤样本进行了分子检测。研究采用两种变异丰度（VAF）阈值（≥5%和≥10%）对结果进行分析。研究发现，当VAF阈值≥5%时，39例患者中有14例（35.9%）检测到与IHC模式一致的双重体细胞打击，其中10/14例（71.4%）检测到2个体细胞MMR PVs，4/14例（28.6%）检测到1个体细胞MMR PV和同一MMR基因的LOH（杂合性缺失）。此外，12/39（30.8%）的病例发现与免疫组织化学模式不一致的体细胞打击。
图1：不同VAF阈值下的体细胞打击检测结果
研究还发现，通过将VAF检测阈值提高至≥10%，39例患者中有10例（25.6%）发生了兼容的双重体细胞打击，不一致结果的发生率也显著下降（30.8%降至20.5%）。然而，无体细胞打击的患者数量增加（5.1%增至28.2%）。
图2：病例198的检测结果示例
研究强调，单个肿瘤可能存在涉及不同MMR基因的多个打击。此外，在30.8%（VAF≥5%）或20.5%（VAF≥10%）的病例中，主要的MMR打击与IHC模式不一致。这些案例被认为是不确定的。研究建议，在常规诊断中，只有在验证所使用的方法显示出高信息性结果率之后，才对LLS肿瘤的MMR基因的体细胞变异进行分析。
参考文献：
Rofes, Paula et al. “Tumor analysis of MMR genes in Lynch-like syndrome: Challenges associated with results interpretation.” Cancer medicine vol. 13,7 (2024): e7041. doi:10.1002/cam4.7041