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鸟分枝杆菌复合群肺病的诊治进展

创作时间:

作者:

@小白创作中心

鸟分枝杆菌复合群肺病的诊治进展

引用

腾讯

https://new.qq.com/rain/a/20240419A0ANEA00

鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC肺病）是非结核分枝杆菌肺病中最常见的一种类型，近年来发病率不断上升。本文基于中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议上的学术报告，详细介绍了MAC肺病的诊治现状、难点与最新进展，内容涵盖诊断方法、治疗方案、新药研究等多个方面，为医疗专业人士提供了重要的参考信息。

鸟分枝杆菌复合群肺病诊治现状

MAC细菌

早期认为MAC主要包括鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌，目前MAC至少包括12种细菌（表1）。部分MAC致病可能性低，部分MAC引起少见部位感染。

表1. MAC的细菌和相关疾病

临床分型

NTM肺病典型的影像表现是上叶空洞或多叶段支气管扩张伴细支气管炎（图1）。北京胸科医院确诊的NTM肺病中，97.2% 符合典型的NTM肺病表现[1]。

图1. NTM肺病的临床分型

治疗方案

美国胸科学会2020年 “NTM病治疗指南”和中华医学会结核病学分会NTM病诊断和治疗指南（2020年版）推荐的治疗方案见表2。治疗终点为痰培养阴转12个月后，治愈率为60%-80%。

表2. NTM肺病治疗方案

大环内酯药物治疗MAC肺病的PK/PD特点方面，克拉霉素的浓度在未受累的肺组织比血浆中高30-40倍，在炎性细胞比血浆高100倍以上；炎性细胞的克拉霉素浓度最高，随着向内进入干酪外周和深层干酪，浓度逐渐降低，在干酪中的浓度也高于血浆；大环内酯抗炎特性有助于控制急性和慢性细菌感染期间有害的炎症反应；有助于抑制生物膜生长[2]。

然而，由于MAC生长存在异质性，MAC疾病治疗没有具有杀菌作用和灭菌作用的药物。核心药物大环内酯只有抑菌作用。

指南对MAC肺病的治疗方案进行了更新，其中推荐阿奇霉素作为克拉霉素的替代药物，主要基于以下三点理由：首先，阿奇霉素的血药浓度受利福霉素的影响较小，有助于维持稳定的治疗效果；其次，阿奇霉素的使用可以避免克拉霉素与利福布汀等药物之间可能产生的相互作用，减少不良反应的发生；最后，阿奇霉素的服药次数和粒数相对较少，为患者提供了更为便捷的用药方案。空洞型或严重结节支气管扩张型患者联合使用阿米卡星。研究显示，含大环内酯的三联方案+阿米卡星方案对于MAC肺病的治愈率显著高于不含阿米卡星的方案[3]（图2）。

图2. 不同方案MAC肺病的治愈率

鸟分枝杆菌复合群肺病诊治难点

判断检出细菌是否为致病菌

NTM病的细菌学诊断方法主要分为两大类：基于培养的和非培养的。培养方法虽经典但耗时，效率较低，且存在涂阳培阴的情况，导致无法鉴定。此外，石蜡切片因无法培养也无法通过此方法鉴定。相对而言，非培养方法快速且能鉴定石蜡切片，对涂阳培阴但Xpert未发现MTB-DNA的标本也有效。然而，非培养方法存在假阳性问题，需在使用时注意校正。

不同指南对于分子生物学方法的应用存在差异，2016年美国囊性纤维化基金会和欧洲囊性纤维化学会指南不推荐常规使用分子生物学方法直接对临床标本进行分枝杆菌的菌种鉴定。而中华医学会结核病学分会NTM病诊断和治疗指南（2020年版）则认为培养和分子生物学方法均可作为细菌学诊断标准。为确保诊断准确性，建立严格的实验室质量控制体系至关重要。同时，需反复验证实验室结果，并结合临床医生的全面诊断，以得出准确的结论。

高通量测序技术在NTM肺病患者和健康者中均能检出NTM。一项研究[4]涵盖了31例NTM肺病患者和11例对照者，结果显示每个痰样本通过高通量测序平均可发现5.5种NTM。值得注意的是，高通量测序检测到的丰度最高的细菌与痰培养结果并不完全一致。即使在对照组的11例健康者中，高通量测序也均检测到了NTM，包括MAC、脓肿分枝杆菌、猿猴分枝杆菌和龟分枝杆菌等多种类型。

在判断NTM的致病可能性时，需要综合考虑以下要点：

菌种鉴定结果。通常，堪萨斯分枝杆菌的致病性较强，其次是MAC和脓肿分枝杆菌，而偶发分枝杆菌和猿分枝杆菌的致病性相对较弱，戈登分枝杆菌和土分枝杆菌的致病性则更低。
影像特点。具有典型影像表现，如上叶空洞或多叶段支气管扩张伴细支气管征的患者更有可能感染致病性较强的NTM。
标本来源。来自无菌部位的体液和活检物通常能提供更准确的诊断信息，其诊断价值高于BALF（支气管肺泡灌洗液），而痰液样本的诊断价值则相对较低。

NTM临床分离株药敏试验的原则

为避免资源浪费和误导治疗，药敏试验应仅针对高度致病可能的菌株进行。对于确定致病的NTM临床分离株，应考虑进行药敏试验；而对于致病可能性较小的菌株则无需进行。
药敏试验应聚焦于对NTM病预后具有显著影响的药物。例如，在MAC的情况下，推荐进行大环内酯类药物的药敏试验，而非利福平和乙胺丁醇。
进行药敏试验时，应遵循临床实验室标准化委员会推荐的标准方法和耐药临界点。推荐使用液体培养基，并明确克拉霉素对MAC的耐药临界点为32mg/L，对快生长分枝杆菌的耐药临界点为8mg/L。
对于存在耐药可能性的NTM，应积极进行药敏试验。特别是针对难治性MAC肺病，应优先进行大环内酯类药物的药敏试验。

合理的疗效评价方法

评估NTM病疗效的主要方法涵盖了症状减轻（PRO）、细菌学阴转以及影像学改善。其中，痰培养阴转作为疗效评价的金标准，不仅直接关联到疾病的好转，还与患者死亡率的降低紧密相关。然而，对于某些难治性MAC肺病和脓肿分枝杆菌肺病患者，实现细菌学阴转可能较为困难。因此，在评估疗效时，还需综合考虑其他指标。

除了痰培养阴转，痰培养阴转速度和6分钟步行测试也被用作MAC肺病疗效的评价标准。有研究[5]表明，使用阿米卡星脂质体的患者组痰菌阴转速度相较于其他治疗组更快，且痰菌阴转组在6分钟步行测试中的表现也明显优于未阴转组。

影像学改善在临床实践中被广泛应用，但由于缺乏定量标准，其评估结果可能存在一定的主观性。

鸟分枝杆菌复合群肺病诊治进展

治疗时机

对确诊的NTM肺病，建议立即启动治疗，特别是痰涂片抗酸染色阳性和肺部空洞的患者[3]。

可能自发性痰菌阴转MAC肺病的特征包括年轻、体重指数正常、痰涂片抗酸染色阴性；可能进展MAC肺病的特征包括纤维空洞型、肺部病变广泛和痰涂片抗酸染色阳性。

新药研究

阿米卡星脂质体治疗难治性MAC肺病。传统的标准治疗方案对MAC肺病的治愈率约为65%，然而，由于多种原因，部分患者病情难以得到有效控制。这些难治性因素主要包括大环内酯类药物耐药（约占21.8%）、再感染（约占73%）以及药物耐受等。研究表明，在使用阿米卡星脂质体的患者组中，痰菌阴转率显著高于对照组[5]（图3）。

图3.含阿米卡星脂质体方案痰阴转率较高

氯法齐明在治疗MAC肺病中的探索。北京胸科医院开展的一项研究[6]共纳入了50例接受氯法齐明治疗的MAC肺病患者，其中25例患者先前接受过抗结核治疗，而另外25例患者则不适合使用阿米卡星。研究发现，在接受过抗结核治疗的患者中，利福平的MIC50及MIC90值均显著高于未接受抗结核治疗的患者，这提示先前抗结核治疗可能对氯法齐明的疗效产生一定影响。进一步分析显示，氯法齐明的MIC值低于0.25mg/L是影响痰菌阴转率的关键因素（P=0.004），且当氯法齐明MIC＜0.25mg/L时，患者的痰菌阴转率显著增高（P=0.006）。
噬菌体疗法的应用。一项研究[7]中，20例难治性分枝杆菌病患者（17例脓肿分枝杆菌病，1例龟分枝杆菌病，1例鸟分枝杆菌病，1例BCG病）接受了噬菌体治疗，均安全无不良反应。其中，11例患者疗效良好。在8例接受静脉注射噬菌体的患者中，血清中检测到中和抗体，且其中4例疗效欠佳。另外，11例仅接受单一噬菌体治疗的患者未出现噬菌体抗性。

对再感染的认识

在评估MAC肺病治疗疗效时，准确区分再感染和失败至关重要。一项研究显示，72例治疗超过12个月但痰培养仍阳性的MAC肺病患者中，仅22%出现大环内酯耐药；对49例患者的分枝杆菌基因分型表明，73%的患者为再感染新的MAC，而27%为原始MAC的持续感染[8]。

另一项研究指出，再感染NTM的影像类型不仅限于结节支气管扩张型，还包括上叶空洞型；而在治疗失败的脓肿分枝杆菌肺病患者中，高达92%为再感染所致[9]。

此外，结节支气管扩张型是复发的独立危险因素[9]。

小结

诊断NTM病时，临床标本发现NTM病并不足以确诊，还需综合考虑细菌类型、标本来源及影像特点等因素，以准确判断其与疾病的相关性。在治疗方面，应慎重且及时启动NTM病治疗，并科学评价疗效。同时，应紧密关注最新研究成果，据此优化治疗方案。此外，深入探索影响NTM病疗效的机制也至关重要，这有助于我们更全面地理解疾病，制定更为精准的治疗策略。