细胞衰老和代谢重编程：解开免疫抑制性肿瘤微环境中复杂的交叉对话
细胞衰老和代谢重编程：解开免疫抑制性肿瘤微环境中复杂的交叉对话
肿瘤微环境（TME）是肿瘤生长和发展的关键因素，其中细胞衰老和代谢重编程在免疫抑制性TME的形成中发挥着重要作用。中国医科大学附属第四医院姜晓峰、杨智教授团队在Cancer Communications上发表综述，详细讨论了细胞衰老与代谢重编程对免疫抑制性肿瘤微环境形成过程中的作用及机制，为临床上的抗肿瘤治疗提供了新的可能性和方向。
细胞代谢是细胞维持各项生命活动的基础，对细胞的多种生物学行为具有重要的调控作用。细胞的衰老可以通过多种方式抑制肿瘤生长，而衰老细胞的大量积聚可能会通过代谢重编程（包括糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、线粒体代谢）以及衰老相关分泌表型（SASP）招募免疫抑制性细胞以支持免疫抑制性肿瘤微环境的形成。同时，细胞衰老和代谢重编程可以通过影响肿瘤增殖转移、血管生成、自噬、昼夜节律、放化疗抗性等多种肿瘤细胞生物学行为以支持肿瘤发展。此外，论文讨论了基于细胞衰老的靶向治疗和联合治疗在临床应用中的潜在价值和挑战。
细胞衰老往往伴随着细胞永久性的增殖停滞和多种表型的变化。这些变化包括大量生物活性分子的释放，这些分子统称为衰老相关分泌表型（SASP）。研究表明，衰老和SASP会因细胞和机体代谢状态发生变化，而细胞和机体的衰老状态反过来又驱动了代谢功能障碍相关的表型。
近期，中国医科大学附属第四医院姜晓峰、杨智教授团队在Cancer Communications上发表了题为“Cellular senescence and metabolic reprogramming: Unraveling the intricate crosstalk in the immunosuppressive tumor microenvironment”的综述。该综述详细讨论了细胞衰老与代谢重编程（包括糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、线粒体代谢）对免疫抑制性肿瘤微环境形成过程中的作用及机制，阐明了细胞衰老与肿瘤血管生成、癌症干细胞、昼夜节律、放化疗抗性等肿瘤生物学行为的内在联系。特别是，论文中提到了基于细胞衰老的靶向治疗和联合治疗策略，为临床上的抗肿瘤治疗提供了新的可能性和方向。中国医科大学附属第四医院张富生博士为该论文的第一作者，姜晓峰教授和杨智教授为该论文的共同通讯作者。
肿瘤微环境（TME）的内在致癌机制和特性已被广泛研究。肿瘤微环境的主要特征包括代谢重编程、缺氧、慢性炎症和肿瘤免疫抑制。以往的研究表明，衰老相关的分泌表型介导了细胞间的信息交流，在TME的动态演化过程中发挥了作用。具体来说，缺氧适应、代谢失调以及由细胞衰老调控的免疫细胞表型转变协同促进了免疫抑制微环境和慢性炎症的发展，从而推动了肿瘤进展。本综述全面总结了细胞衰老调控肿瘤适应性 TME 动态演化的过程，重点探讨了衰老与肿瘤细胞生物功能变化之间关系的复杂机制。现有研究结果表明，肿瘤适应性细胞生长环境的组成部分共同促成了肿瘤进展。在推进细胞衰老相关研究的背景下，进一步讨论了基于细胞衰老的靶向疗法和综合疗法在临床应用中的潜在应用和挑战。
细胞衰老与肿瘤
癌症和衰老的机制都是细胞损伤随时间积累的结果。最初的概念是，细胞内的肿瘤（无限增殖和肿瘤存活率提高）和细胞衰老（功能下降和健康）是对立的。然而，最近的研究结果突出表明，衰老可在一定程度上介导肿瘤的发生和发展。这些过程包括表观遗传变化、DNA 损伤、线粒体功能障碍、衰老相关分泌表型（SASP）、细胞间通讯改变、端粒缩短或功能障碍、癌基因激活和抑瘤功能丧失。临床数据表明，肿瘤发生是一个与年龄相关的过程，这支持了衰老作为肿瘤细胞表型标志物的作用。越来越多的证据表明，衰老对肿瘤微环境（TME）有重大影响，可促进肿瘤进展和转移。此外，不同细胞衰老特征之间的相互联系可能共同促进了肿瘤微环境的动态演化。例如，DNA 损伤反应通路会增强衰老相关分泌表型的分泌，从而促进食管鳞状细胞癌的进展和化疗耐药性。
细胞衰老与代谢重编程构建免疫抑制性肿瘤微环境
肿瘤组织生长环境是一个高度复杂和异质的生态系统，为肿瘤的生长和增殖提供营养。这种环境包括肿瘤和周围环境，包括免疫抑制细胞、免疫和炎症细胞、细胞间质、微血管和从邻近地区渗入的生物大分子（如炎症因子）。令人信服的证据表明，肿瘤的生长、侵袭、转移和耐药性与细胞衰老密不可分，因为细胞衰老介导的 SASP 和炎性细胞因子风暴会损害抗肿瘤免疫力。这种关系的基础是 TME 的多种成分对产生免疫抑制微环境的贡献，而免疫抑制微环境通过促进免疫逃逸加速了这些事件的发生 。据报道，衰老介导的代谢功能障碍、免疫细胞表型转变、慢性炎症和 TME 缺氧是造成这些影响的潜在原因。不同类型细胞（包括肿瘤细胞和抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞）的衰老可能是对肿瘤产生不同影响的潜在因素之一。肿瘤细胞衰老本身可作为抑制肿瘤的刺激因素，而相关现象（如 SASP）以及免疫细胞衰老诱导的 "免疫衰老 "则是潜在的肿瘤支持事件。考虑到代谢重编程参与调控不同免疫细胞的肿瘤相关机制，细胞衰老通过代谢编程促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、T 调节细胞（Tregs）、肿瘤血管生成和肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的发展，因此全面研究代谢和细胞衰老对 TME 演化和肿瘤增殖的影响是研究的一个重要焦点。
细胞衰老与免疫抑制性微环境中的交叉对话
为了在恶劣的环境（如缺氧和慢性炎症）中生存，肿瘤细胞会采用各种策略（如参与免疫细胞表型变化的代谢重编程）来产生免疫抑制性TME。细胞衰老的动态演化是肿瘤的适应性转变，以赋予恶性 TME；为了满足自我增殖所需的条件，衰老驱动肿瘤细胞的代谢重编程，并通过调节免疫细胞的功能和表型来支持肿瘤的生长，从而形成免疫抑制性 TME；肿瘤增殖会引发缺氧性 TME 的形成，而缺氧性 TME 与细胞衰老共同支持有利于肿瘤增殖的免疫抑制和慢性炎症。此外，这些免疫抑制信号通过细胞外囊泡（EVs）和 SASP 转移到远处，通过抑制正常免疫功能产生免疫抑制TME，为肿瘤细胞转移和侵袭创造适宜条件。代谢重编程和缺氧通过细胞衰老调节一系列生物行为。衰老过程通过多种机制（包括 CSCs、血管生成和化疗耐药性）的相互作用，进一步支持肿瘤的增殖和转移，产生与不良预后相关的正反馈循环。
总结
深入探讨肿瘤组织器官中细胞衰老的复杂相关性和机制（包括代谢重编程的影响和缺氧介导的免疫细胞功能与肿瘤生物学行为之间的串扰）应有助于阐明细胞衰老对肿瘤进展的影响，并帮助开发有效的治疗策略。鉴于这种复杂的串扰，应进一步关注针对细胞衰老、缺氧、新陈代谢和免疫系统的多方面综合疗法。
本文原文来自Cancer Communications，作者为中国医科大学附属第四医院姜晓峰、杨智教授团队。