北京大学最新Nature论文：发现动脉粥样硬化全新治疗靶点
北京大学最新Nature论文：发现动脉粥样硬化全新治疗靶点
近日，北京大学孔炜教授团队联合多个研究团队在Nature上发表重要研究成果，首次鉴定出神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，揭示了神经酰胺加重动脉粥样硬化的作用机制，并解析了神经酰胺-CYSLTR2复合物结构，为相关疾病治疗提供了新的靶点。
最近的研究证据表明，循环长链神经酰胺水平升高可独立于胆固醇预测动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。虽然靶向神经酰胺信号传导可能提供超越治疗高胆固醇血症的治疗益处，但循环神经酰胺加重 ASCVD 的潜在机制仍不清楚。
2025年3月6日，北京大学医学部基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队牵头，联合北京大学医学部基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学医学部基础医学院姜长涛教授团队及中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis的研究论文。
该研究首次鉴定了神经酰胺的内源性受体——CYSLTR2和P2RY6，阐明了神经酰胺加重动脉粥样硬化的作用及分子机制，解析了神经酰胺-CYSLTR2复合物结构，从而为动脉粥样硬化相关疾病带来了全新治疗靶点。
在这项最新研究中，研究团队探索了循环长链神经酰胺是否激活膜G蛋白偶联受体（GPCR）从而加剧动脉粥样硬化。
研究团队通过系统性筛选策略（结合G蛋白信号传导定量分析、GPCR表达的生物信息学挖掘及NLRP3炎症小体激活的功能性验证），发现，CYSLTR2和P2RY6是神经酰胺C16:0在内皮细胞和巨噬细胞中诱发炎症小体活化的内源性受体。
神经酰胺C16:0-CYSLTR2复合物结构
研究团队发现，抑制CYSLTR2/P2RY6在基因或药理学层面减轻了神经酰胺诱导的动脉粥样硬化加重。此外，神经酰胺水平的升高与不同程度肾损害患者的冠状动脉疾病严重程度相关。
值得注意的是，CYSLTR2/P2RY6缺陷减轻了小鼠慢性肾脏病（CKD）加重的动脉粥样硬化，而不影响胆固醇或神经酰胺水平。
神经酰胺-CYSLTR2-Gq复合物的结构分析表明，神经酰胺C16:0和C20:0都结合在CYSLTR2的倾斜通道样配体结合口袋中。研究团队进一步揭示了神经酰胺诱导CYSLTR2激活和CYSLTR2-Gq界面的非常规机制。
总的来说，这项研究提供了长链神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体启动跨膜Gq和炎症小体信号传导的结构和分子机制，阻断这些信号传导可能为治疗动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗潜力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8