双环醇在多领域疾病治疗中的应用前景：机制、疗效与挑战
双环醇在多领域疾病治疗中的应用前景：机制、疗效与挑战
双环醇（4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双亚甲二氧基-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯）是中药五味子的衍生物，近年来在肝病治疗领域展现出了显著的疗效和安全性。随着研究的深入，其应用前景已远远超出了肝脏疾病的范畴。近日，天津医科大学总医院消化内科孙超教授团队发表于European Journal of Pharmacology的文章，通过综述现有研究，系统总结了双环醇在多种疾病中的生物学活性、作用机制、药代动力学、毒性特征，并展望了未来研究方向。
双环醇（4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双亚甲二氧基-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯）是中药五味子的衍生物。自中国国家药品监督管理局批准其作为保肝药物以来，双环醇已广泛用于多种肝病的治疗。病毒性肝炎是全球公共卫生的重大挑战，中国是全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染人数最多的国家（Liu, 2009）。双环醇作为一种新型合成药物，已被证实可通过改善肝功能、抑制病毒复制成为病毒性肝炎患者的常用处方（Yao, 2005）。随着研究的进展，双环醇在代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、肝细胞癌（HCC）、急性肝衰竭（ALF）、肝纤维化及药物性肝损伤（DILI）等肝脏疾病中的治疗作用逐渐明确（图1）。此外，双环醇在临床实践中表现出良好的安全性（Zhang et al., 2016a）。
近年来，研究者的关注点已从肝脏疾病扩展到双环醇在非肝病领域的治疗潜力。研究表明，双环醇对心血管、肺和肾脏系统具有治疗作用，同时可保护肝脏免受缺血/再灌注（I/R）损伤（Cui et al., 2013; Shih et al., 2005; Zhang et al., 2013, 2014; Zhao et al., 2002）。此外，双环醇对急性肺损伤、IPF、肾功能障碍、肾细胞癌（RCC）和心肌病也具有保护作用（图2）。一系列研究增进了对其作用机制的理解：从药理学角度看，双环醇的疗效可通过抗炎、调节细胞死亡类型及抵抗细胞内/外应激实现。然而，目前缺乏对双环醇治疗途径的全面总结与深入分析，这可能为优化给药方案及开发新型广谱器官保护药物提供线索。此外，鉴于双环醇生物利用度与溶解度较低，需进一步明确其活性代谢物及五味子中其他保肝成分的作用（Chen et al., 2023a; Hu et al., 2020; Huang et al., 2022; Luo et al., 2024; Ma et al., 2024）。最后，需结合临床实际应用与多药联用情况，阐明双环醇的真实世界研究。
双环醇的药代动力学
通过研究双环醇的代谢物及相关代谢酶，可进一步评估其疗效与毒性，为合理联用提供临床指导（Chen et al., 2023a; Hu et al., 2020; Huang et al., 2022）。CYP3A4和CYP2C19是双环醇生物活化的主要酶（Chen et al., 2023a; Luo et al., 2024）。由于P-糖蛋白介导的CYP3A外排与代谢，双环醇的生物利用度较低（Tan et al., 2008a）。但在ALF大鼠模型中，CYP3A代谢减少导致其生物利用度升高（Tan et al., 2008b）。此外，双环醇的保肝作用存在性别差异，可能与性别特异性热休克转录因子1（HSF1）/热休克蛋白70（Hsp70）反应相关（Chen et al., 2015）。睾酮可抑制糖原合成酶激酶3β（GSK3β）活性并促进HSF1转录。使用睾酮和GSK3β抑制剂可恢复女性中双环醇的保肝作用。Ryu等报道，双环醇的预微乳浓缩物可提高其生物利用度（Ryu and Yoo, 2012）。此外，聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备可实现双环醇的持续靶向释放（Yan et al., 2015）。M2和M3是双环醇的活性代谢物，其克级合成已成功完成（Ma et al., 2024）。Yang等指出，双环醇与吡格列酮、二甲双胍、非诺贝特和阿托伐他汀等药物无显著临床相互作用（Yang et al., 2019）。
双环醇的毒性
双环醇被视为安全有效的保肝剂。Liu等报道，给予大鼠和犬不同剂量双环醇（150、200、600 mg/kg）后未观察到显著毒性变化（Liu et al., 2005a）。染色体畸变实验显示，双环醇对中国仓鼠肺细胞生长的半数抑制浓度（IC50）为200 μg/mL。小鼠和大鼠的口服半数致死量（LD50）均超过5 g/kg。研究还评估了双环醇的致突变性和致畸性，结果显示高剂量（1 g/kg）下无相关毒性（Liu et al., 2005a）。双环醇甲醚（双环醇的主要杂质）在体外无遗传毒性，且对斑马鱼胚胎无胚胎毒性（Zhang et al., 2019）。临床研究表明，双环醇可提高丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常化率，且无明显肾损伤或血液异常（Pan et al., 2007; Wang et al., 2021）。综上，双环醇未表现出显著毒性。
双环醇的治疗应用
01 双环醇对MAFLD的治疗作用
随着肥胖率上升，MAFLD发病率显著增加。MAFLD是一种慢性肝病，晚期可能进展为肝硬化、肝纤维化或HCC，并增加心血管疾病和2型糖尿病风险。目前尚无明确药物治疗方案（Konerman et al., 2018）。
一项包含1 008例患者的荟萃分析显示，双环醇可有效改善MAFLD患者的肝功能（ALT、AST）和血脂（TG、TC）（Li et al., 2020）。双环醇联合小檗碱对MAFLD具有协同疗效（Geng et al., 2022; Li et al., 2022a）。联合非诺贝特可进一步降低肝内TG和TC水平，并减轻非诺贝特诱导的肝损伤（Zhu et al., 2015）。双环醇通过纠正过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）通路紊乱、降低氧化应激标志物（如血清淀粉样蛋白A-1、谷胱甘肽S-转移酶Mu 1和A1）发挥保肝作用（Wu et al., 2023; Yu et al., 2009b）。此外，双环醇下调内质网（ER）应激相关生物标志物（如葡萄糖调节蛋白78、C/EBP同源蛋白、激活转录因子6α和肌醇需求酶1α），表明其通过减轻ER应激诱导的细胞凋亡保护肝脏（Jia et al., 2022; Zhen et al., 2015）。双环醇还可通过抑制NF-κB和MAPK信号通路减少促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌，改善MAFLD（Zhang et al., 2016b; Zhao et al., 2021c）。临床研究表明，双环醇可降低血清转氨酶水平、肝脂肪生成和炎症，同时通过抑制炎症因子（IL-1β、TNF-α）/胰岛素/糖异生信号通路（如PCK、PPARγ共激活因子1α和Akt）改善糖代谢和胰岛素抵抗（Li et al., 2021）。
02 双环醇对病毒性肝炎的治疗作用
病毒性肝炎主要由肝炎病毒感染引起，中国是慢性乙型肝炎（CHB）高发地区。尽管乙肝疫苗已普及数十年，但全球发病率仍居高不下。目前临床药物存在疗程长、不良反应多、费用高等局限性（Lok et al., 2016）。
双环醇可显著抑制病毒复制并维持肝功能。与阿德福韦酯（ADV）联用时，双环醇可进一步降低血清转氨酶水平（Xie et al., 2012）。与恩替卡韦相比，双环醇的ALT正常化率和肝脏炎症改善效果相当（Chi et al., 2019）。双环醇还可通过降低囊泡相关膜蛋白关联蛋白A/非结构蛋白5A复合物浓度抑制HCV复制（Huang et al., 2019）。其作用机制包括下调Fas/FasL mRNA表达以减少TNF-α释放（Li and Liu, 2004）、通过Nrf2-谷胱甘肽过氧化物酶4轴调节铁稳态（Zhao et al., 2022）、上调HSP70和HSP27以抑制JNK和NF-κB活性（Bao and Liu, 2008, 2009, 2010a, b; Dai et al., 2016），以及调控AMPK-mTOR和MAPK信号通路（Zhao et al., 2020）。
03 双环醇对ALF的治疗作用
ALF表现为肝细胞快速坏死导致多器官衰竭，常见病因包括病毒感染和药物毒性（Bernal and Wendon, 2013）。双环醇可通过降低TNF-α和IFN-γ水平减轻炎症级联反应（Galanos et al., 1979）。在肝脏I/R损伤中，双环醇通过清除ROS、抑制NF-κB激活和TLR4表达发挥保护作用（Yao et al., 2009）。
04 双环醇对肝纤维化的治疗作用
肝纤维化是慢性肝病向终末期发展的重要阶段。双环醇通过抑制TIMP-1表达、增强胶原酶活性、降低TGF-β1水平发挥抗纤维化作用（Hu and Liu, 2006; Gu et al., 2010）。此外，其可调节胆汁酸代谢通路并通过HMGB1/p62/Nrf2通路改善胆汁淤积（Zhao et al., 2021a）。
05 双环醇对DILI的治疗作用
DILI是临床常见的肝功能障碍原因。回顾性分析显示，双环醇可显著提高DILI患者的ALT正常化率（Wang et al., 2021）。在顺铂诱导的肝损伤模型中，双环醇通过恢复谷胱甘肽（GSH）水平和抗氧化酶活性发挥保护作用（Yu et al., 2009a）。对结核病患者，双环醇可抑制CYP2E1活性、减轻氧化应激和细胞因子释放（Liu et al., 2017）。成本效益分析表明，双环醇是抗结核DILI的最佳经济选择之一（Chen et al., 2018）。
06 双环醇对肿瘤性疾病的治疗作用
双环醇通过调控NF-κB、PKC和MAPK信号通路抑制HCC细胞增殖（Sun and Liu, 2006, 2009）。在RCC中，双环醇通过诱导细胞周期阻滞和凋亡抑制肿瘤生长（Wu et al., 2017）。
07 双环醇对肺部疾病的治疗作用
在LPS诱导的急性肺损伤模型中，双环醇通过平衡促炎/抗炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-10）减轻肺水肿和病理损伤（Luo et al., 2011）。其还可直接结合MyD88抑制TLR4复合物形成，阻断NF-κB和MAPK通路（Fu et al., 2024）。在矽肺模型中，双环醇通过抑制TGF-β1分泌和SMAD/JAK2/STAT3通路减轻纤维化（Liu et al., 2024）。
08 双环醇对脑缺血的保护作用
双环醇通过激活Nrf2/血红素氧合酶-1通路增强抗氧化能力，减少脑梗死体积和神经功能缺损（Zhang et al., 2013, 2014）。
09 双环醇对肾脏疾病的治疗作用
双环醇可改善肥胖相关肾病结构，抑制细胞凋亡、纤维化和炎症（Zhang et al., 2024b）。在顺铂诱导的肾毒性中，其通过恢复GSH水平和抗氧化酶活性减轻损伤（Yu et al., 2009b）。
10 双环醇对心血管疾病的治疗作用
双环醇通过抑制线粒体通透性转换孔开放、减少ROS生成保护心肌（Cui et al., 2013）。在动脉粥样硬化（AS）模型中，其通过调节肠道菌群改善胆固醇代谢和炎症（Li et al., 2022b）。此外，双环醇可抑制糖尿病心肌病的炎症和纤维化（Zhang et al., 2024a）。
总结
该篇文章综述了双环醇在多种疾病中的分子机制与临床疗效，其通过调节炎症通路、氧化应激、ER应激和细胞死亡等过程发挥治疗作用。未来需关注其生物利用度、个体化疗效及联合用药的潜在风险。通过结合计算生物学、人工智能等技术，可进一步拓展其应用前景。
原文链接：Liu H, Yang Z, Li J, Zhang J, Sun C. Expanding the horizons of bicyclol in multiple diseases: Mechanisms, therapeutic implications and challenges. Eur J Pharmacol. Published online February 13, 2025. doi:10.1016/j.ejphar.2025.177381