辣椒素生物活性及其递送系统研究进展
辣椒素生物活性及其递送系统研究进展
辣椒（Capsicum annuum L.）是我国种植面积最大的蔬菜作物，其年种植面积稳定在210万 hm2以上，消费量占中国调味品的30%。辣椒除可用作烹饪、调味和加工外，还能用于药食同源食品的研发。辣椒素（CAP）是辣椒中主要的生物活性化合物。CAP具有镇痛、抗炎、抗氧化等生物学效应，但由于其水溶性差且刺激性强，极大地限制了CAP在食品药品领域的应用。目前，已设计出包括脂质体、胶束、微乳液、纳米乳液、Pickering乳液和纳米粒子等递送系统，用以提高CAP的生物利用度并减轻其刺激性。
湖南农业大学食品科学技术学院的王馨瑶、王蓉蓉*、蒋立文*等主要阐述CAP的生物学功能，并总结了目前用于提高CAP稳定性和生物利用度的各种递送系统。
CPA的生物学效应
CAP作为辣椒的主要生物活性成分，其在动物、体外、人体中的生物学效应已得到广泛研究（表1），探究其机制，发现CAP可与瞬时受体电位香草素1（TRPV1）受体结合发挥作用（图2），也可独立于TRPV1直接作用于特定的细胞，改变细胞膜流动性、离子通量和活性氧水平。此外，CAP还可通过直接或间接影响肠道微生物菌群的组成、丰度和结构改善肠道微生物环境，从而有效预防肥胖、糖尿病或炎症性肠病等疾病的发生。
1.1镇痛作用
TRPV1离子通道在初级感觉神经元中充当有害信号的分子检测器，其受体主要在Aδ和C伤害性感觉神经上高度表达，因此TRPV1的激活会导致神经系统对疼痛的感知。然而，局部应用TRPV1通道激动剂CAP可激活TRPV1-表达伤害感受器中的TRPV1受体。CAP在TRPV1 S3和S4之间的通道-脂质界面上与TRPV1受体结合，磷脂酶C的Ca 2+ 依赖性激活可引起局部质膜水通道蛋白PIP2水解为1,4,5-三磷酸和二酰基甘油，导致TRPV1通道失活。CAP与TRPV1受体结合引起初始神经元兴奋和促炎介质释放，且反复使用低浓度CAP局部给药可导致TRPV1离子通道受体脱敏，增强疼痛敏感性。此外，CAP还可导致离子通道失活产生短期的去功能化，起到短时镇痛作用。然而，高浓度的CAP可介导大量Ca 2+ 流入并激活钙蛋白酶引起轴突末端结构消融，导致TRPV1 + 传入神经长期去功能化，起到长效镇痛作用。目前，CAP已被用于治疗类风湿关节炎、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病及非糖尿病性周围神经病等慢性肌肉骨骼和神经性疼痛。
1.2 抗炎作用
CAP通过降低促炎因子、趋化因子、细胞黏附分子和免疫细胞功能的表达，表现出抗炎特性。同时，CAP可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，诱导肝X受体α的表达上调，从而阻断核转录因子介导的炎症基因表达。
1.3 抗氧化作用
CAP的抗氧化作用已在Wistar大鼠红细胞 、人脐静脉内皮细胞 和大鼠肝线粒体膜等多种模型中得到证实。CAP还可通过调节活性氧生成酶和清除酶的表达活性，抑制人脐静脉内皮细胞中氧化低密度脂蛋白诱导的活性氧的产生。此外，CAP还能有效抑制辐射引起的脂质过氧化和蛋白质氧化，从而在防止辐射引起的抗氧化酶和重要的内源性抗氧化剂谷胱甘肽活性丧失方面发挥重要作用。
1.4 抗癌作用
CAP作为一种潜在的抗癌化合物，在乳腺癌、肺癌、胃癌等的治疗中均有应用。CAP可与多种药物联用增强抗癌活性，其抗癌机制主要通过诱导肿瘤细胞凋亡和周期阻滞、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、阻止肿瘤血管生成实现。此外，经CAP干预后，下游E-钙黏蛋白和紧密连接蛋白、抗闭锁小带蛋白-1表达上调，N-钙黏蛋白和波形蛋白表达下调，从而抑制了PC-3的迁移。
1.5 心血管保护作用
心血管疾病包括动脉粥样硬化负荷引起的冠状动脉疾病、急性心肌梗死、缺血后心力衰竭和不同病因的心力衰竭，其发病率在全球范围内不断上升。CAP能够通过释放降钙素基因相关肽和P物质等感觉神经肽作为保护介质，进入血液到达血管和心脏，发挥抗动脉粥样硬化和心脏保护作用。 此外，CAP还可通过激活TRPV1通道减轻动脉粥样硬化。
1.6 代谢调节
代谢综合征主要由胰岛素抵抗和肥胖组成，可增加心血管疾病、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病发生的风险。CAP可通过激活TRPV1调节单磷酸腺苷活化蛋白激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体α、解偶联蛋白1和胰高血糖素样肽1在内的代谢调节剂，从而增加脂肪氧化、调节葡萄糖稳态、改善心脏和肝脏功能。此外，CAP还可通过调节肠道微生物组成和相对丰度，有效减轻代谢紊乱。
1.6.1 CAP对糖代谢的影响
CAP可激活TRPV1通道，从而增强胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放降低血糖。此外，与食物喂养小鼠相比，CAP可抑制乳酸杆菌属相对丰度增加及胆汁盐水解酶活性，增强肝胆汁酸的合成，从而改善葡萄糖代谢，增加胰岛素敏感性。
1.6.2 CAP对脂代谢的影响
CAP可通过激活TRPV1阳离子通道抑制脂肪细胞分化，诱导白色脂肪细胞褐变，增加产热并降低细胞内脂质含量。在3T3-L1前脂肪细胞和脂肪细胞中，低剂量CAP能降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ、CAAT区增强子结合蛋白α和瘦素的表达，同时诱导细胞凋亡并生成抗脂肪基因，以此抑制脂肪生成。
CAP递送系统
CAP是一种强疏水性物质，室温下几乎不溶于水，而低溶解度会导致其体内生物利用度低，生物功效受到很大限制。此外，CAP还具有强刺激性，直接口服会刺激口腔和胃部导致口腔溃疡和胃溃疡，且与皮肤直接接触也会引起皮肤灼痛或刺痛。为了提高CAP的生物利用度并缓解其强刺激性，目前已设计了多种CAP封装递送系统，包括脂质体、胶束、微乳液、纳米乳液、Pickering乳液和纳米粒子等（图3）。
2.1 脂质体
脂质体的主要成分是脂质和脂肪酸，由于其天然存在于细胞膜中，因此被认为具有内在生物相容性和可生物降解性。在结构上，脂质体由两亲分子自组装成双层球体，是不同极性分子的理想载体。脂质体通过稳定化合物、增加药物浓度及克服细胞和组织摄取障碍增加药物在靶细胞中的停留时间，从而提高药物的治疗指数。低剂量CAP（质量分数为0.075%）已被证明可有效缓解神经性疼痛，但提高剂量可能会导致应用部位出现红斑、疼痛、瘙痒和丘疹等副作用；而脂质体CAP制剂可在较低剂量情况下实现缓慢释放，达到更持久的镇痛效果，并减轻甚至消除副作用。
2.2 胶束
胶束与双尾磷脂形成双层结构的脂质体不同，是封闭的脂质单层，表面具有极性头基，内部具有疏水尾，可将多种疏水性药物的溶解性提高10～5000 倍。此外，胶束的纳米尺寸（10～100 nm）能够增强药物渗透性，并延长药物保留时间，从而提高其生物利用度。基于以上优势，胶束可用于皮外、口服性、注射性和靶向性抗癌药物递送。另一方面，胶束还可用于光动力学疗法。
2.3 乳液
2.3.1 微/纳米乳
微乳液是由水、油和表面活性剂制成各向同性且热力学稳定的分散体，而纳米乳液是纳米级颗粒的分散体，其与自发形成的微乳液不同，可通过高压均质机、超声波发生器和微流化器等机械力获得。微/纳米乳液具有增加稳定性、改善控释性能和提高生物可及性等优点。在大鼠体内研究发现，CAP微乳液的口服生物利用度比游离CAP高2.64 倍，明显降低了对胃黏膜的刺激。生物学研究表明，相比于游离CAP，乳液对大鼠肝脏细胞的毒性较低，且对胃肠道黏膜的刺激性也较低，表明纳米乳液在封装和递送刺激性生物活性物质方面具有潜在应用。
2.3.2 Pickering乳液
Pickering乳液是由固体颗粒稳定的不含表面活性剂的乳液，其独特结构使其具有良好的稳定性、优异的生物相容性和环境友好性，被广泛用于疏水性生物活性物质的装载、递送和控释。此外，当Pickering乳液体积分数超过74%时可形成高内相Pickering乳液，同样具有很强的荷载能力。体外消化模拟实验表明，荷载CAP的W/O HIPE在模拟口腔和胃条件下CAP几乎没有释放；通过在模拟肠液中缓慢和可持续释放，有效提高了CAP的生物利用度。此外，小鼠胃组织切片的组织学形态表明，将CAP荷载于W/O HIPE中对小鼠胃组织未造成任何明显的损害。
2.4 纳米粒子
纳米粒子由于其生物相容性、抗炎、抗菌、高荷载能力和靶向递送能力。纳米粒子不仅能提高生物活性物质的稳定性，还能携带其穿过细胞膜和生物屏障，达到靶向递送和持续释放的效果。 总之，纳米颗粒系统通过口服给药增强了CAP的生物利用度，提高其稳定性并降低对黏膜的刺激。
结 语
本文首先综述了CAP的生物学效应，主要包括镇痛、抗氧化、抗炎、抗癌和代谢调节等。目前，医学领域已将CAP与其他药物联合制备成具有镇痛效果的外用贴剂，镇痛效果及耐受性较好。生物学研究表明，CAP可通过下调促炎性细胞因子和炎症介质起到抗炎作用。作为一种抗氧化物质，CAP也具有良好的清除活性氧的潜力，且可通过抑制过氧化物酶活性减轻氧化应激。此外，CAP还可预防和治疗肥胖、糖尿病及心血管等疾病。体外研究表明，CAP通过诱导癌细胞凋亡和周期阻滞、抑制癌细胞迁移从而起到抗癌作用。然而，由于CAP水溶性差导致生物利用度较低，且辛辣味会引起口腔和胃强烈的烧灼感，影响了其在食品药品领域中的应用。基于以上问题，本文总结了可用于改善CAP应用限制条件的递送系统，包括脂质体、胶束、微/纳米乳和纳米颗粒等。CAP在这些递送系统中的稳定性、荷载能力和包封率均得到提高，通过实现缓释延长CAP的作用时间，有效减少刺激并提高其生物利用度。
尽管CAP在食品药品领域的应用已取得较大进展，但由于CAP的强刺激性，在急性接触下可能会出现肿胀、恶心、呕吐、结膜炎和腹痛等急性副作用，故需对其使用剂量和作用时间开展进一步研究。目前，CAP的使用剂量、作用时间及实验模型的种类和条件差异较大，很难明确其发挥生物学效应的实际机制。因此，仍需深入开展体内、体外和临床研究，进一步了解CAP的作用机制。此外，用于荷载CAP的递送系统仍缺乏对不可控药效学组分及不利理化性质的研究，后期研究中应加强对具有较强特异靶向性、良好生物相容性及稳定性的CAP递送系统的开发。
本文《辣椒素生物活性及其递送系统研究进展》来源于《食品科学》2024年45卷3期326-334页. 作者：王馨瑶，陈梦娟，肖何，刘洋，王蓉蓉，蒋立文. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230303-028.