胃癌的分子分型研究进展
胃癌的分子分型研究进展
胃癌是全球范围内第四位常见和第二位高致死率的癌症。目前每年胃癌发生的病例数为989,600，其中东亚地区的占到了一半以上。同时，大部分胃癌晚期病人的5年生存率大约为20% 。胃癌也是一种异质性疾病，包含了多种亚型（如肠道（intestinal）和弥漫性（diffuse））。它们有着不同的生物学特性和临床表现。然而，这种分类在临床应用方面作用较小。因此，越来越多的科研人员试图从分子水平上对胃癌进行精确的分型，通过理解不同类型胃癌发生的分子机制指导胃癌病人的个性化治疗。
基于基因表达模式的胃癌分子分型
Tan I. B等人首次基于37个胃癌细胞系的基因表达数据将胃癌主要分为了两种分子亚型（G-INT和G-DIF），这两种亚型有着截然不同的表达模式。两者之间共有171个显著差异表达基因。其中，G-INT中高表达的基因与碳水化合物、蛋白质代谢（FUT2）、和细胞粘着（LGALS4，CDH17）有关，相反，细胞增殖（AURKB）和脂肪酸代谢（ELOVL5）在G-DIF中是富集的。除了基因表达差异之外，这两种亚型对于不同的治疗药物有着不同的应答效果。相比于G-DIF细胞系，G-INT细胞系对于5-fluorouracil和oxaliplatin更加的敏感，而对于cisplatin有着更强的耐药性。因此，作者发现在经过5-fluorouracil治疗的G-INT患者有着更好的预后效果。
TCGA项目中的胃癌分子分型研究
本研究工作作为TCGA项目的一部分，首次基于多组学数据综合研究了胃癌的分子分型及不同亚型的分子特征。研究人员基于6种组学数据（体细胞拷贝数变异（copy number variation）数据、全外显子组（whole-exome sequencing）数据、DNA甲基化数据、mRNA表达数据、miRNA表达数据和反相蛋白数据)将295例原发性胃癌患者分成了4种亚型：EBV感染型(Epstein-Barr virus positive)、微卫星不稳定型(microsatellite unstable，MSI)、基因组稳定型(genomically stable，GS)和染色体不稳定型(chromosomal instability，CIN)。
每种亚型之间都有着不同的分子特征。EBV型有着复发性的PIK3CA突变、启动子区域高甲基化水平以及JAK2、CD274（PD-L1）和PDCD1LG2（PD-L2）的扩增。MSI型有着较高的突变率，包括一些编码靶向致癌信号通路蛋白基因。GS型主要为弥漫型腺癌，常伴有RHOA突变或者CLDN18-ARHGAP(claudin 18-Rho GTPase activating protein)基因融合。CIN型的分子特征为染色体显著的非整倍性，常伴有受体酪氨酸激酶的扩增。
研究人员结合临床数据和组织学特征，这四种分型在东亚和西方人群中是没有任何系统差别的。此外，生存分析结果表明这四种分型的预后并没有明显的差异。
基于基因表达的胃癌分子亚型与临床预后的关系
Razvan Cristescu 等人通过300例韩国胃癌病例的基因表达数据分析将胃癌分为了4种亚型：微卫星不稳定（Microsatellite instability，MSI）、微卫星稳定/上皮间质转化型(Microsatellite stability，MSS /Epithelial-to-mesenchymal transitionm，EMT)、微卫星稳定/p53活性型(MSS/p53＋)、微卫星稳定/p53无活性型(MSS/p53－)型。更重要的是，这四种分子亚型与临床表型有着关联性。MSS/EMT亚型更易在年轻群体中发生，大部分（>80%）为弥漫型腺癌三期或者四期。MSI亚型主要发生在胃窦中，60%的病例属于肠道亚型。MSS/TP53+亚型病例更容易受到EBV病毒感染。此外，生存分析表明四种亚型群体之间的生存率存在差异。MSI亚型有着最佳的预后，而MSS/EMT亚型有着最差的预后。此外，每种亚型都可能通过分子标记进行鉴定。如：MSI型病例能够通过MLH1免疫组化进行鉴定、MSS/EMT型病例能够通过VIM、ZEB1、CDH1表达进行鉴定，MSS/TP53型病例则可以通过MDM2和CDKN1A基因表达鉴定。本研究工作提供了分层框架可能将有助于胃癌的鉴定和治疗。