二甲双胍，具有癌症预防潜力！《美国国家癌症研究所杂志》发表重磅研究
二甲双胍，具有癌症预防潜力！《美国国家癌症研究所杂志》发表重磅研究
二甲双胍是一种广泛使用的降糖药，主要用于治疗2型糖尿病。近年来，越来越多的研究发现该药物可能具有预防癌症的潜力。近日，《美国国家癌症研究所杂志》发表了一项重磅研究，通过系统回顾和荟萃分析的方法，全面评估了二甲双胍使用与癌症风险之间的关系，为这一药物的潜在抗癌作用提供了强有力的证据支持。
二甲双胍与癌症风险降低的相关性
二甲双胍是一种临床广泛应用的抗糖尿病药物，其降糖机制包括减少肝脏糖异生和提高胰岛素敏感性等，主要用于2型糖尿病（T2DM）的治疗。随着药物研究的深入，二甲双胍降糖以外的诸多潜力被逐渐发掘，其中包括降低癌症风险的潜力。
近日，美国国家癌症研究所官方医学期刊Journal of the National Cancer Institute发表了一项题为《二甲双胍使用与癌症发病率的关系：一项系统回顾和荟萃分析》的研究报告。
结果显示：二甲双胍的使用与胃肠道癌症风险降低21%（RR 0.79）、泌尿系统癌症风险降低12%（RR 0.88）、血液系统癌症风险降低13%（RR 0.87）具有显著的相关性！
2型糖尿病患者面临更高的癌症风险
《IDF全球糖尿病地图（第10版）》指出，2021年，全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2030年这一数字将增至6.43亿。近年来，随着人口老龄化和生活方式的改变，我国T2DM患病率已高达14.92%。相对于一般人群，T2DM患者面临着更高的癌症风险。
2023年，陈伦文等发表于《中国全科医学》的一项研究显示：T2DM患者结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、甲状腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌的发生风险增加57%~300%。男性T2DM病程5~<10年，女性T2DM病程≥10年的患者发生恶性肿瘤的风险最大。
研究方法与主要发现
实验室和动物研究表明，二甲双胍表现出抗肿瘤效应，包括减少上皮细胞增殖和异常隐窝灶以及异种移植模型中的肿瘤体积。不过，评估二甲双胍对癌症风险影响的随机对照试验较少，并且，虽然已经进行了几项评估二甲双胍与癌症风险的荟萃分析，但这些荟萃分析往往只包括了少量的研究，没有纳入过去十年中发布的大量研究成果。
为此，来自美国国家癌症研究所的研究人员进行了全面的系统回顾，通过PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane、Web of Science和Scopus数据库检索了截至2023年3月7日的相关研究，对4591项相关研究进行筛选，最终纳入了166项研究。本项提供了目前为止关于二甲双胍使用与癌症风险之间最全面的信息。
总体癌症风险降低45%
研究发现，二甲双胍的使用与癌症总发病率降低呈现显著的相关性。在病例对照研究中，二甲双胍组总体癌症风险降低45%（RR 0.55）；在前瞻性队列研究中，二甲双胍组总体癌症风险降低35%（RR 0.65）。
胃肠道、泌尿系统、血液系统癌症风险显著降低
接下来，研究人员评估了二甲双胍与特定癌症发病率之间的关系，发现：二甲双胍的使用与胃肠道癌症风险降低21%（RR 0.79）、泌尿系统癌症风险降低12%（RR 0.88）和血液系统癌症风险降低13%（RR 0.87）显著相关。
研究主要负责人之一，俄亥俄州立大学Holli Loomans-Kropp博士表示：基于数十年的研究成果，本项研究的核心信息是“二甲双胍可能具有预防癌症的潜力”。值得注意的是，这些研究大多数是在T2DM患者群体中进行的。未来，将进一步探索这种药物在非糖尿病患者中的作用如何。
二甲双胍预防癌症的可能机制
研究人员表示，在这项荟萃分析中，我们发现二甲双胍的使用与肝癌和结直肠癌的发病率降低有关，并且在前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、头颈/口腔癌、肺癌、卵巢癌和甲状腺癌中也观察到了显著的相关性。研究提示，鉴于癌症的不同病因，二甲双胍的使用可能对癌症具有多效性。
二甲双胍是一种广泛使用的T2DM治疗药物，其通过减少糖异生和葡萄糖生成来降低空腹和餐后血糖。虽然确切的机制尚不清楚，但二甲双胍抑制糖异生的同时增加胰岛素分泌，可能是通过激活AMP活化的蛋白激酶（AMPK）。其他的机制可能包括通过胰高血糖素诱导抑制环状腺苷酸（cAMP），抑制线粒体ATP的产生，抑制mTORC1的合成，通过线粒体甘油磷酸脱氢酶减少糖异生，以及通过抑制线粒体呼吸来抑制细胞生长。由于这些多效性作用，二甲双胍也被推荐用于其他疾病的治疗，如多囊卵巢综合征、肥胖、糖尿病性神经病变和妊娠糖尿病。
与T2DM类似，抑制糖异生可能为癌细胞存活创造不利条件。先前的研究表明，对肺癌细胞进行葡萄糖剥夺可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，因此靶向葡萄糖代谢可能是一种有价值的癌症预防策略。
有趣的是，我们观察到这种保护关系多与T2DM有关，这可能表明通过控制T2DM可以直接预防癌症或间接获益。未来需要进一步的研究来阐明二甲双胍与非糖尿病人群癌症风险之间的关系。
结论
总之，本荟萃分析结果表明，二甲双胍的使用与总体癌症风险以及几种癌症亚型风险降低相关，这一研究结果主要是在2型糖尿病人群中观察到的。由于研究设计的高度异质性和发表偏倚风险，研究结果应谨慎解读。未来针对非糖尿病人群的癌症预防试验将进一步阐明二甲双胍的预防潜力。
参考资料
[1]陈伦文,周阳,闫国栋,等. 2型糖尿病的恶性肿瘤风险：一项基于人群的前瞻性研究[J]. 中国全科医学,2023,26(26):3238-3245.DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0079.
[2]O'Connor, L., Bailey-Whyte, M., Bhattacharya, M., Buttera, G., Hardell, K. N. L., Seidenberg, A. B., Castle, P. E., & Loomans-Kropp, H. A. （2024）. Association of metformin use and cancer incidence: A systematic review and meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. https://doi.org/10.1093/jnci/djae021