ROS1阳性晚期NSCLC治疗新选择：他雷替尼研究历程全解析
ROS1阳性晚期NSCLC治疗新选择：他雷替尼研究历程全解析
ROS1融合基因是NSCLC中一种罕见的驱动基因变异，其发病率约为1.5%~2.6%。ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI）作为ROS1阳性晚期NSCLC的标准治疗选择，虽然为患者带来了生存获益，但仍面临诸多挑战。在此背景下，新一代强效、高脑渗透、高选择性ROS1抑制剂他雷替尼应运而生，并展现出突破ROS1阳性NSCLC治疗困境的潜力。
基于在中国人群开展的TRUST-I研究结果，他雷替尼分别于2024年12月20日和2025年1月2日经国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于经ROS1-TKI治疗后进展和未经 ROS1-TKI治疗的ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，成为ROS1阳性晚期NSCLC全线治疗的新选择。
他雷替尼的药理学特性
药物优异的疗效与其独特的药理学特性密不可分。他雷替尼的临床前研究结果提示该药物具备强效、高选择性、高脑渗透性、克服耐药等药理学特征。
强效抗肿瘤作用
在既往他雷替尼对160种激酶的体外激酶活性测定中发现，他雷替尼以ATP竞争方式在亚纳摩尔浓度下有效抑制ROS1、NTRK1和NTRK3。进一步测定显示：在10μM ATP浓度下，他雷替尼的IC50值为0.07nM，与第一代ROS1-TKI——克唑替尼和恩曲替尼相比低10倍，展现出其对ROS1融合的高效抑制活性。
图1 他雷替尼分子结构（a）和体外激酶测定他雷替尼对ROS1和NTRKs抑制的IC50（b）
高选择性
体外激酶活性测定显示，他雷替尼对ROS1野生型（仅ROS1融合，无其他点突变）和ROS1 G2032R耐药突变具有高选择性，为TRKB的7-20倍。既往研究显示，TRKB/C抑制可引起头晕或共济失调。他雷替尼高选择性抑制这一特性，使其在发挥颅内强效抗肿瘤活性的同时，可减少神经系统不良事件（NAEs）发生，呈现出他雷替尼良好的治疗获益-风险比。
图2 不同ROS1-TKI对ROS1 WT/G2032R的选择性（相较于TRKB)
高脑渗透性
大鼠药代动力学实验中，他雷替尼30mg/kg单次给药后,脑/血浆药物浓度比率从0.40升至3.11，且在24h时脑中药物浓度为26ng/g，显示他雷替尼具有充分且持久的透脑能力。同时，他雷替尼在小鼠患者异种移植模型中展示出良好的颅内抗肿瘤活性。
克服耐药
CD74-ROS1是NSCLC中最常见的融合基因亚型。既往研究表明，G2032R是克唑替尼、恩曲替尼以及洛拉替尼治疗后主要的ROS1耐药突变类型。在细胞学和移植瘤小鼠模型研究中，他雷替尼（DS-6051b）以较低的IC50值显示出对CD74-ROS1融合以及G2032R、L1951R、L2026M和S1986F耐药突变的较强抑制作用，且能诱导肿瘤退缩并持续抑制ROS1蛋白磷酸化。
临床试验数据
他雷替尼的两项早期Ⅰ期临床研究——美国Ⅰ期研究（U101，NCT02279433）和日本Ⅰ期研究（J102，NCT02675491）初步探索该药物治疗ROS1阳性NSCLC的安全性、耐受性、初步疗效及药代动力学特征。两项研究结果均显示他雷替尼具有良好的安全性和长期耐受性，并在ROS1-TKI初治或克唑替尼经治患者中观察到积极疗效。
基于日本和美国两项Ⅰ期研究汇总分析显示，在18名可评估NSCLC患者中，他雷替尼治疗ROS1-TKI初治患者（N=9）cORR为66.7%，DCR为100%；克唑替尼经治患者（N=6）cORR为33.3%，DCR为88.3%。ROS1-TKI初治患者（N=9）的中位无进展生存期（PFS）为29.1个月；克唑替尼耐药患者mPFS为14.2个月。最常见的TRAEs为AST/ALT升高、腹泻和恶心。
TRUST-I研究是一项在中国开展的多中心、单臂、开放标签、关键Ⅱ期临床试验，旨在评估他雷替尼治疗TKI初治和克唑替尼经治患者疗效及安全性。最新数据显示，在TKI初治患者（N=106）中IRC评估的cORR为90.6%，2年PFS率70.5%，mPFS和mDoR未达到；克唑替尼经治患者（N=66）ORR为51.5%，mPFS为7.6个月，mDoR为10.6个月，提示TKI初治或克唑替尼经治患者均可从他雷替尼治疗中获得较高缓解。
图4 TRUST-I研究中疗效结果
TRUST-Ⅱ研究是一项全球多中心、单臂、开放标签Ⅱ期临床试验，旨在评估他雷替尼在晚期或转移性ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤治疗中的疗效与安全性。研究包括针对不同治疗线数或瘤种的4个队列。2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布TRUST-Ⅱ研究中队列1(ROS1-TKI初治且≤1线化疗)和队列2（经1线ROS1-TKI治疗且≤1线化疗）的最新数据。结果显示，队列1患者（N=55）cORR为85.2%，颅内ORR为66.7%；队列2患者（N=50）cORR为61.7%，颅内ORR为56.3%。
图6 TRUST-Ⅱ研究设计
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究汇总分析。结果显示，他雷替尼治疗TKI初治患者中位PFS高达45.6个月，中位DoR为44.2个月，IRC评估的cORR为88.8%，颅内cORR为76.5%；在TKI经治患者中，中位DoR和中位PFS分别为16.6个月和9.7个月，IRC评估的cORR为55.8%，颅内cORR为65.6%；G2032R耐药突变患者cORR为61.5%。
图7 TRUST-I&TRUST-Ⅱ研究汇总分析中初治患者PFS生存曲线
总结
他雷替尼作为新一代强效、高脑渗透、高选择性ROS1抑制剂，早在2022年就凭借TRUST-I研究初步结果获得NMPA和美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定（BTD）以及FDA授予的用于治疗ROS1阳性NSCLC的孤儿药认定（ODD）。TRUST-I研究作为目前在ROS1阳性NSCLC患者中进行的最大规模的前瞻性临床试验之一，其更新数据不仅再度夯实ROS1抑制剂在ROS1阳性NSCLC患者中治疗地位，还推动了他雷替尼两项新药上市申请（NDA）纳入药品审评中心（CDE）优先评审，最终使他雷替尼于国内成功获批上市，为我国ROS1阳性晚期NSCLC患者带来全线治疗新选择。
同时，辐射超9个国家的80家医疗结构、涵盖多种实体瘤且设置多个研究队列的TRUST-Ⅱ研究正在积极开展，为他雷替尼探索更多临床应用带来可能。此外，一项探索他雷替尼对比克唑替尼治疗ROS1-TKI初治患者的全球多中心、随机对照Ⅲ期临床研究（NCT06564324）即将开展。未来，相信随着更多研究的开展以及数据披露，他雷替尼将为更多肿瘤患者提供不断优化的治疗方案。