Nature:科学家发现伏隔核脑区多巴胺和 5-羟色胺以对抗方式调控奖赏效应

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Nature:科学家发现伏隔核脑区多巴胺和 5-羟色胺以对抗方式调控奖赏效应

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生存取决于动物寻求奖赏并具备预测奖赏相关环境线索的能力。联合型学习（associative learning)通过将两个事件不断地进行关联学习，最终使两件不相关的事情联系在一起，实现从而实现趋利避害的本能。神经递质多巴胺（DA）和血清素(5-羟色胺；5-HT) 调控联想学习。

2024年12月3日斯坦福大学Robert C. Malenka团队在Nature杂志以Accelerated Article Preview形式在线发表文章揭示了伏隔核脑区DA 和 5-HT以对抗方式调控奖赏重塑关联学习。

1. NAcpmSh 脑区DA和5-HT以对抗方式调控动机行为

为了能够同时研究DA和5-HT的神经环路，研究人员构建DAT-Cre+/-;SERT- Flp+/-小鼠，通过在VTA注射绿色荧光cre依赖的病毒，在DR脑区注射红色荧光Flp依赖的病毒后在VTA观察到90%以上绿色荧光与免疫标记酪氨酸羟化酶（TH，可标记DA）共标，在DR观察到90%红色荧光与免疫标记色氨酸羟化酶2（TpH，可标记5-HT）。然而，在VTA注射红色荧光Flp依赖的病毒，在DR注射绿色荧光cre依赖的病毒均观察不到上述现象，表明DAT-Cre+/-;SERT- Flp+/-小鼠可特异性标记不同脑区DAT和5-HT能神经元。

利用上述工具小鼠结合病毒示踪实验，发现VTA-DA能和DR -5-HT能神经元可共同投射到前扣带皮层、基底外侧杏仁核（BLA），在伏隔核（NAc）后内侧shell区（NAcpmSh）存在密集投射。利用光纤钙成像系统记录在条件性奖赏实验中DAT-Cre+/-;SERT- Flp+/-小鼠VTA-DA→NAcpmSh环路和DR -5-HT→NAcpmSh环路钙离子水平变化，发现在接受声音刺激（条件刺激）后VTA-DA→NAcpmSh环路和DR -5-HT→NAcpmSh环路钙离子并未发生显著变化，但在接受糖水奖赏刺激后VTA-DA→NAcpmSh环路钙离子活性水平显著升高，DR -5-HT→NAcpmSh环路钙离子活性水平显著降低。利用DA和5-HT荧光探针也发现在接受糖水奖赏刺激后NAcpmSh脑区DA释放增多，5-HT释放减少。

图1、特异性标记不同脑区DAT和5-HT能神经元

2. NAcpmSh 脑区DA 和 5HT参与关联学习过程

为进一步探究NAcpmSh脑区DA 和 5HT在上述条件性奖赏实验中的作用，研究人员在VTA注射携带NpHR的光抑制性病毒或空载病毒，在DR脑区注射携带ChR2的光激活病毒或空载病毒，实现抑制VTA-DA→NAcpmSh环路或/和激活DR -5-HT→NAcpmSh环路。单独抑制VTA-DA→NAcpmSh环路或激活DR -5-HT→NAcpmSh环路均不影响小鼠获得奖赏的行为，但在抑制VTA-DA→NAcpmSh环路同时激活DR -5-HT→NAcpmSh环路减少小鼠获得奖赏的行为。上述实验操作不会引起小鼠条件性位置偏好，也不会引起焦虑、减少摄食行为。

通过利用病毒工具，单独光激活VTA-DA→NAcpmSh环路或单独光抑制DR -5-HT→NAcpmSh环路也不会引起条件性位置偏好，但在激活VTA-DA→NAcpmSh环路同时抑制DR -5-HT→NAcpmSh环路却能够引起条件性位置偏好。研究人员使用更为复杂的联想学习实验方案，小鼠在操作箱中触碰三个配备不同颜色灯光的出水口，激活VTA-DA→NAcpmSh环路同时抑制DR -5-HT→NAcpmSh环路可显著增加小鼠获得奖赏的正确率。

图2、NAcpmSh 脑区DA 和 5HT参与关联学习过程

3. NAccore 脑区DA和5-HT以对抗方式调控动机行为

NAc可分为core区（NAccore)、外侧shell区（NAclatSh)、NAcpmSh。逆行示踪发现NAccore和NAcpmSh均可投射到DR -5-HT神经元，并存在重叠。光纤钙成像技术记录到接受糖水奖赏刺激后NAccore脑区DA释放增多，5-HT释放减少。光抑制DR -5-HT→NAccore环路并不引起奖赏或厌恶行为。光激活VTA-DA→NAccore环路可引起奖赏效应，同时抑制DR -5-HT→NAccore环路可进一步增强奖赏效应。

图3、NAccore 脑区DA和5-HT以对抗方式调控动机行为