张会来团队最新研究：基于代谢通路分型揭示DLBCL预后关键

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张会来团队最新研究：基于代谢通路分型揭示DLBCL预后关键

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天津市肿瘤医院张会来教授团队在DLBCL代谢通路分型研究中取得重要突破，首次基于代谢通路将DLBCL分为三种代谢亚型（MEC），并揭示了不同亚型与患者预后的关系。这一发现为DLBCL的精准治疗提供了新的思路。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种生物学和临床异质性疾病，需要个性化的临床治疗。将患者分配至不同的风险类别以及细胞遗传学异常和基因突变组，已在DLBCL的预后分层得到广泛应用。此外越来越多的证据表明，代谢过程失调也有助于DLBCL的发生和进展。肿瘤微环境内的代谢竞争也会影响免疫细胞代谢，但尚未确定代谢和免疫相关的风险分层。

天津市肿瘤医院张会来教授团队通过分析多个DLBCL队列的DNA数据，根据84种不同的代谢通路成功鉴定和验证DLBCL的三种代谢亚型，具有较高的预后价值，可能影响治疗决策，该研究也是首次基于代谢通路进行DLBCL分型。研究结果近日发表于《Hematological Oncology》。

研究方法与结果

该研究纳入来自GSE10846的414例患者、来自GSE31312的489例患者、来自GSE87371的223例患者（共1126例）作为训练队列，以及天津医科大学肿瘤医院(TMUCIH)的160例患者作为验证队列。

作者选择并检测了参与84条代谢通路的1660个基因，建立DLBCL的三个代谢clusters (MEC)。MEC1（占所有肿瘤的40.8%）的特征为部分代谢通路相对上调，包括半乳糖代谢、酪氨酸代谢和苯丙氨酸代谢。MEC2（占所有肿瘤的37.1%）以其他代谢途径相对上调为特征，包括脂肪酸降解、氧化磷酸化和氨基酰-tRNA生物合成。MEC3（占所有肿瘤的22.1%）命名为混合亚型，以各主要类别的差异失调为特征。

三个MEC具有不同的代谢基因表达特征、基因组驱动因素、生存结局和对各种抑制剂的敏感性，且MEC可区分不同的生存结局，MEC1患者的无进展生存期(PFS) (p<0.001)和总生存期(OS) (p<0.001)显著低于其他两组患者。MEC可独立于COO分型和IPI评分而预测DLBCL患者的预后。

淋巴瘤和其他癌症中许多常见的致癌途径协调增殖与细胞代谢的重编程，以满足生长和细胞分裂的合成代谢需求。因此作者使用RNA测序数据，使用B细胞发育、细胞周期、细胞凋亡和致癌信号的基因表达特征探索了DLBCL MEC之间的表型差异。

FAT3和HIST1H1B突变在MEC1中显著富集；而PIM1、P2RY8、HLA-B、KMT2C、FBN2和CBLC突变在MEC2中显著富集；HIST1H1B突变在MEC3中显著富集。但三个MEC之间的肿瘤突变负荷未观察到显著差异。

作者应用CIBERSORT算法和EcoTyper，分别定量不同MEC间组成肿瘤微环境的13个谱系的免疫细胞类型的相对丰度，鉴定细胞状态的变异。Tfh细胞分为3种状态，预后各不相同；与Tfh-S02状态相比，Tfh-S01和Tfh-S03状态预后更优。NK或CD8T细胞浸润通常与疾病预后改善相关。尽管NK细胞和CD8+T细胞在MEC1中富集，但富集的细胞状态并不能改善不良预后。因此，代谢分型与免疫浸润细胞的相互作用影响DLBCL患者的预后。

差异基因表达分析结果发现，多个基因在DLBCL中有明显作用：MEC1中MCL1、BCL2L1、PIK3CD和AKT1的表达水平显著增高，MEC2表现出较高的BTK、PIK3CA、SMAD2、ATR、TP53和MDM2表达水平，MEC3显示PIK3CB、AKT3和SMAD1表达富集。因此，对于MEC1患者，BCL-2抑制剂可能是除了R-CHOP之外的有益治疗，而MEC2患者的建议替代治疗为BTK抑制剂，此外PI3K抑制剂更适用于MEC3患者。