Science最新研究揭示司美格鲁肽减肥机制
Science最新研究揭示司美格鲁肽减肥机制
司美格鲁肽是目前最热门的减肥药物之一，但其具体作用机制一直不甚明了。最近，首尔大学研究团队在《Science》杂志上发表了一项重要研究成果，揭示了GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）通过作用于下丘脑背内侧核（DMH）中的GLP-1R阳性神经元来调控消化前饱腹感的机制。这一发现不仅有助于我们更好地理解减肥药物的作用原理，还为肥胖和代谢疾病的治疗提供了新的神经靶点。
研究背景
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是目前最有效的减肥药物之一。其中，司美格鲁肽是最热门的减肥“神药”，它通过模拟GLP-1在人体内的作用，抑制食欲、增加饱腹感从而抑制摄食行为。然而，GLP-1R激动剂的作用机制仍然有待研究。
研究目的
首尔大学的神经科学家Hyung Jin Choi及其团队，通过给肥胖患者注射GLP-1R激动剂，观察到了消化前饱腹感（Preingestive satiation）增加的现象。通过对人类和小鼠大脑样本的分析，确定了下丘脑背内侧核（DMH）中的GLP-1R阳性神经元参与调控消化前饱腹感。进一步研究发现，不使用GLP-1R激动剂而直接激活这一群神经元也可以引起饱腹感，为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。
研究发现
1. GLP-1R激动剂可以增加消化前饱腹感
研究人员首先进行了一批临床实验，招募了一批受试者参与GLP-1R激动剂测试。研究人员评估了三个阶段所有受试者的饱腹水平：基线阶段（没有食物）、消化前阶段（存在食物但还未食用）以及消化阶段。研究结果显示，对照组的受试者随着基线阶段转变到消化前阶段时，饱腹感会逐渐降低；但接受GLP-1R激动剂的受试者饱腹感会持续增加，尤其是在消化前阶段增加的尤为明显（图1）。
图1 GLP-1R激动剂会增加受试者消化前饱腹感
2. DMH中存在GLP-1R激动剂靶向的神经元
研究人员通过对人脑组织进行IHC或者使用GLP-1R-tdTomato基因鼠，发现人脑和鼠脑中的DMH脑区中均存在GLP-1R分布。通过使用GLP-1R-Cre基因鼠，研究人员通过光遗传学选择性的抑制/激活DMHGLP-1R神经元，结果显示抑制小鼠的DMH GLP-1R 神经元可以增加小鼠的摄食时间和总摄食量，激活小鼠的DMH GLP-1R 神经元会减少总摄食时间（图2）。
图2 DMHGLP-1R神经元对于饱腹感是充分且必要的
3. DMHGLP-1R神经元调控饱腹感
研究人员使用光纤记录和双光子内窥镜技术进行实时监测，结果显示DMH GLP-1R 神经元在消化前阶段处于可响应状态；在消化开始前，DMH GLP-1R 神经元会整合外部信息和内部状态进而编码消化前饱腹感（图3）。
图3 DMHGLP-1R神经元的活动编码消化前饱腹感
4. DMHGLP-1R神经元编码消化前饱腹感
研究人员发现，GLP-1R激动剂同样会影响小鼠的消化前阶段，同时研究人员还发现使用GLP-1R激动剂后光遗传抑制DMH GLP-1R 神经元会增加小鼠的进食持续时间以及总进食量，这说明如果抑制DMH GLP-1R 神经元，即使是使用司美格鲁肽等减肥“神药”也无法抑制进食欲望（图4）。
图4 GLP-1R激动剂只在进食阶段激活DMHGLP-1R神经元
5. DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路的作用
研究人员进一步探究神经元发挥作用的神经环路，通过电生理实验确认了DMHGLP-1R和ArcNPY/AgRP之间存在功能性连接，因此进一步使用GLP-1R-cre和AgRP-cre基因鼠结合化学遗传学进行后续实验，实验结果显示抑制DMH GLP-1R 神经元可以减弱利拉鲁肽诱导的Arc NPY/AgRP 神经元超极化（图5）。
图5 GLP-1R激动剂激活DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路诱导饱腹感
研究讨论
这项研究发现了GLP-1R激动剂作用于DMHGLP-1R神经元进而调控消化前饱腹感的机制，揭示了减肥“神药”的作用机制，对GLP-1的研究具有重要启示，为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。
参考文献
[1] Kim KS, Park JS, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science.
PROFILE
Hyung Jin Choi
首尔大学生命科学医学系
专注于代谢调节的神经功能研究。