曲前列尼尔的应用与合成

曲前列尼尔的应用与合成

曲前列尼尔（也称为(+)-曲前列环素或UT-15）是FDA批准用于治疗肺动脉高压（PAH）的商业药物。作为环前列腺素（PGI2）的稳定类似物，曲前列尼尔属于苯并茚环前列腺素类化合物，具有抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制损伤和支气管扩张等活性。

应用

曲前列尼尔最早在第4,306,075号美国专利中被描述。第5,153,222号美国专利详细描述了其用于治疗肺动脉高压的用途。该药物可通过静脉路径和皮下路径给药，其中皮下路径可以避免与持续静脉内导管相关的脓毒性事件。此外，曲前列尼尔还可通过吸入法给药，用于治疗肺动脉高压、周围性血管疾病等。研究表明，曲前列尼尔对多种癌症（如肺癌、肝癌、脑癌等）也有治疗效果，并能改善肾功能。其他应用还包括治疗神经性足部溃疡、肺纤维化、间质性肺病和哮喘等。

合成方法

曲前列尼尔的合成过程较为复杂，具体步骤如下：

1. 在配备有磁力搅拌器和搅拌棒的200毫升圆底烧瓶中，加入三环酮（6）（0.035克）在甲醇（5毫升）中的溶液。
2. 将溶液冷却至-5℃，边搅拌边添加氢氧化钠水溶液（0.030克，15eq，溶在1.0毫升水中）。
3. 将反应混合物搅拌30分钟，然后加入硼氢化钠（0.004克，在1.0毫升水中），在-5℃下持续搅拌2小时。
4. 将混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜（约16小时）。
5. 通过逐滴加入10％的盐酸（约4-5毫升）直至pH为2-3，使反应混合物骤冷。
6. 真空浓缩该混合物，加入水（10毫升）和乙酸乙酯（10毫升），搅拌5-10分钟。
7. 分离出有机层并用盐水（10毫升）洗涤，通过硫酸钠干燥，真空浓缩以得到米白色固体的曲前列尼尔（7）（0.021克）。

图二 曲前列尼尔的合成路线

参考文献

[1]海特史·巴特拉,拉杜·潘马斯塔,维贾伊·沙玛等. 曲前列环素的制备[P]. 美国：CN103261142B,2014-12-10.

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