Nature子刊：李磊/甘波谊/魏文毅团队揭示癌症铁死亡疗法新靶点——PRMT5
Nature子刊：李磊/甘波谊/魏文毅团队揭示癌症铁死亡疗法新靶点——PRMT5
铁死亡（Ferroptosis）是一种新型程序性细胞死亡机制，其核心特征是细胞内铁离子异常蓄积与活性氧（ROS）爆发性生成，导致细胞膜的脂质过氧化。近年来，铁死亡与多种疾病，特别是癌症的关系引起了广泛关注。2025年3月3日，西安交通大学第一附属医院李磊教授团队联合德克萨斯大学MD安德森癌症中心甘波谊教授、哈佛大学医学院魏文毅教授在Nature子刊Nature Cell Biology上发表重要研究成果，揭示了PRMT5介导的甲基化通过稳定GPX4蛋白来抑制癌症中的铁死亡，为癌症治疗提供了新的靶点。
铁死亡（Ferroptosis），是一种新型程序性细胞死亡机制，于 2012 年由哥伦比亚大学Brent Stockwell教授实验室发现，其生化特征与遗传调控通路显著区别于凋亡、坏死及自噬，核心标志为细胞内铁离子异常蓄积与活性氧（ROS）爆发性生成，导致细胞膜的脂质过氧化。
后续研究显示，铁死亡与包括癌症在内的多种疾病有关，因此，许多研究人员开始尝试开发铁死亡激活剂，用于癌症治疗。然而，我们仍不清楚，肿瘤是如何抑制内在铁死亡从而促进肿瘤发生的。
2025 年 3 月 3 日，西安交通大学第一附属医院李磊教授联合德克萨斯大学MD安德森癌症中心甘波谊教授、哈佛大学医学院魏文毅教授，在 Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为：PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer 的研究论文。
该研究发现 ，PRMT5介导的甲基化增强了GPX4的稳定性，从而抑制了癌症中的铁死亡，而 PRMT5 抑制剂与铁死亡治疗相结合，可显著抑制体内肿瘤进展。
铁死亡通常伴有谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）功能障碍。在这项最新研究中，研究团队发现，甲硫氨酸代谢为 S-腺苷甲硫氨酸，其作为甲基供体，促使 GPX4 在保守的第 152 位精氨酸（R152）残基处发生对称二甲基化 ，阻止了 Cullin1-FBW7 E3 连接酶与 GPX4 结合，从而阻止了 GPX4 的泛素化降解， 延 长了 GPX4 的半衰期。
PRMT5是催化 GPX4 甲基化的甲基转移酶，抑制 PRMT5，能够通过阻止 GPX4 的甲基化来降低 GPX4 水平，并在体外和体内增强了铁死亡诱导剂的 敏感性。
值得注意的是，在小鼠肿瘤模型中，PRMT5 抑制剂治疗与铁死亡治疗相结合，可显著抑制肿瘤进展。此外，GPX4 水平与 FBW7 水平呈负相关，且与人类癌症患者的不良预后呈负相关。
总的来说，该研究发现 PRMT5 通过甲基化增强 GPX4 的稳定性，从而抑制癌症中的铁死亡。因此，PRMT5 可作为一个靶点，提升癌症治疗效果。