三阴性乳腺癌治疗方案贝叶斯比较

三阴性乳腺癌治疗方案贝叶斯比较

三阴性乳腺癌是一种常见的乳腺癌类型，其雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗通常无效。目前，对于已经失去手术和放疗等局部治疗机会的晚期三阴性乳腺癌，化疗是标准治疗方法，但是效果有限，有待进一步提高。免疫治疗是治疗多种肿瘤的有效方法，但是单用免疫治疗对大多数实体肿瘤仅有中等程度的抗肿瘤活性，免疫治疗联合化疗可以一定程度提高乳腺癌疗效，尤其对于三阴性乳腺癌等免疫反应冷漠型肿瘤。不过化疗对免疫系统的影响取决于具体情况，常规化疗通常根据剂量限制性毒性和最大耐受剂量制定给药方案，因此通常对免疫细胞具有细胞抑制和细胞毒性作用。既往研究表明，常用于乳腺癌的常规化疗药物紫杉醇可能对B淋巴细胞趋化因子CXCL13阳性T淋巴细胞、促炎巨噬细胞以及其他对免疫治疗至关重要的免疫细胞产生不利影响，因此可能不是免疫治疗的合适搭档。其他常规化疗如顺铂对免疫治疗效果的影响目前尚不明确，需要进一步研究。化疗联合抗血管生成药物通常对大多数乳腺癌亚组都有好处，不过是否具有提高疗效作用有待验证。节拍化疗是小剂量连续或多次给药的化疗方法，临床前和临床证据支持节拍化疗具有抗血管生成活性、恢复抗肿瘤免疫反应和诱导肿瘤休眠作用。临床前研究表明，节拍化疗与常规化疗相比，能够发挥更强的免疫刺激作用，尽管该作用尚未对癌症患者得到证实。临床研究表明，节拍化疗与常规化疗相比，乳腺癌控制时间更长。因此，需要进行更多研究将节拍化疗与常规化疗进行比较，以确定乳腺癌免疫治疗的最佳方法。免疫治疗与化疗的协同作用需要进一步明确，肿瘤免疫研究广泛关注肿瘤微环境局部免疫反应，发现癌症治疗可能诱导全身免疫反应，从而改变肿瘤微环境免疫平衡，促进肿瘤进展。最近的临床和临床前研究表明，免疫治疗依赖于外周免疫细胞实现有效抗肿瘤反应。因此，了解患者免疫系统在整个治疗过程中如何变化对于确定可以进一步提高免疫治疗效果的策略至关重要。

2024年7月5日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表中国工程院院士徐兵河，中国医学科学院肿瘤医院莫红楠、葛河威、管秀雯、翟婧彤、钱海利、魏雨涵、马飞，北京大学临床研究所于永沛、阎小妍，北京市朝阳区桓兴肿瘤医院孙晓莹、朱爱华、王津京等学者的NCC2167研究报告，首次通过贝叶斯随机分组比较了节拍化疗联合免疫治疗药物特瑞普利单抗或者抗血管生成药物贝伐珠单抗对HER2阴性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。

NCC2167 (NCT04389073): Safety and Efficacy of Toripalimab in HER2- Metastatic Breast Cancer Patients Treated With Metronomic Vinorelbine (Official Title: Safety and Efficacy of Metronomic Vinorelbine in Combination With Toripalimab for Patients With HER2- Metastatic Breast Cancer)

该多中心贝叶斯随机对照2期临床研究于2020年4月1日至2022年9月1日入组HER2阴性晚期乳腺癌尚未接受一线以上标准化疗患者97例，其中三阴性乳腺癌48例、雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌49例。传统随机对照研究通常为平均随机分组，该研究通过贝叶斯随机分组，3.5年入组期间根据前期入组患者疗效动态调整后期入组患者数量，将患者分为5组：

• 长春瑞滨节拍化疗：11例
• 长春瑞滨节拍化疗＋特瑞普利单抗：7例
• 长春瑞滨节拍化疗＋特瑞普利单抗＋贝伐珠单抗：27例
• 长春瑞滨节拍化疗＋特瑞普利单抗＋常规顺铂：26例
• 长春瑞滨＋卡培他滨＋环磷酰胺节拍化疗＋特瑞普利单抗：26例

主要终点为疾病控制率，次要终点包括客观缓解率、无进展生存、总生存和安全性，探索终点包括全身免疫指标动态变化。

结果，中位随访350天（范围41～1013天），长、长特、长特贝、长特铂、长卡环特5种方案相比：

• 疾病控制率：35.5%、26.4%、55.7%、73.7%、69.7%
• 客观缓解率：0%、0%、2.6%、14.5%、18.5%
• 中位无进展生存：1.4、1.2、4.0、3.5、6.6个月
• 中位总生存：19.0、13.7、47.7、23.1、42.6个月

总体而言，5种方案耐受性较好，恶心以及中性粒细胞减少是最常见的不良事件。

探索性质谱流式细胞术分析表明，长春瑞滨＋卡培他滨＋环磷酰胺节拍化疗＋特瑞普利单抗可对全身免疫反应进行重新编程。

因此，该研究临床和转化数据表明，长春瑞滨＋卡培他滨＋环磷酰胺节拍化疗＋特瑞普利单抗可以作为HER2阴性晚期乳腺癌治疗选择之一，故有必要进一步开展大样本随机对照3期临床研究进行验证。

此外，对于入组时间较长的小样本研究，贝叶斯随机分组与标准随机分组相比，可以将较多患者动态分配到前期疾病控制率较高的治疗组，不仅可以增加研究参与者获益的可能性，而且可以降低研究成本，并且提高发现最佳免疫联合治疗方案的可能性。

统计学两大学派之一贝叶斯学派创始人托马斯·贝叶斯是18世纪英国神学家兼数学家，为了反驳对上帝的质疑而提出由结果倒推原因的贝叶斯定理，根据个人主观经验和前期研究结果，摸着石头走一步看一步，主要优点就是灵活、省时、省钱，比较适用于个体化、小样本、小国寡民或者科学难以解决的问题，主要缺点是需要复杂计算，随着现代计算机技术的不断发展已经不成问题。

该研究主要局限性在于并未设立长春瑞滨＋卡培他滨＋环磷酰胺节拍化疗或者标准化疗对照组，入组患者数量较少，并且三阴性乳腺癌患者仅占半数，其余半数雌激素受体阳性乳腺癌患者还需要内分泌治疗，又进一步带入混杂因素。

Nat Med. 2024 Jul 5. IF: 58.7

Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial.

Mo H, Yu Y, Sun X, Ge H, Yu L, Guan X, Zhai J, Zhu A, Wei Y, Wang J, Yan X, Qian H, Xu B, Ma F.

National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China; Peking University Clinical Research Institute, Beijing, China; Cancer Hospital of HuanXing ChaoYang District, Beijing, China.

It remains unclear whether metronomic chemotherapy is superior to conventional chemotherapy when combined with immune checkpoint blockade. Here we performed a phase 2 clinical trial of metronomic chemotherapy combined with PD-1 blockade to compare the efficacy of combined conventional chemotherapy and PD-1 blockade using Bayesian adaptive randomization and efficacy monitoring. Eligible patients had metastatic HER2-negative breast cancer and had not received more than one prior line of standard chemotherapy. Patients (total n = 97) were randomized to receive (1) metronomic vinorelbine (NVB) monotherapy (n = 11), (2) NVB plus anti-PD-1 toripalimab (n = 7), (3) anti-angiogenic bevacizumab, NVB and toripalimab (n = 27), (4) conventional cisplatin, NVB and toripalimab (n = 26), or (5) metronomic cyclophosphamide, capecitabine, NVB and toripalimab (the VEX cohort) (n = 26). The primary endpoint was disease control rate (DCR). Secondary objectives included progression-free survival (PFS) and safety. The study met the primary endpoint. The VEX (69.7%) and cisplatin (73.7%) cohorts had the highest DCR. The median PFS of patients in the VEX cohort was the longest, reaching 6.6 months, followed by the bevacizumab (4.0 months) and cisplatin (3.5 months) cohorts. In general, the five regimens were well tolerated, with nausea and neutropenia being the most common adverse events. An exploratory mass cytometry analysis indicated that metronomic VEX chemotherapy reprograms the systemic immune response. Together, the clinical and translational data of this study indicate that metronomic VEX chemotherapy combined with PD-1 blockade can be a treatment option in patients with breast cancer.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04389073

PMID: 38969879

DOI: 10.1038/s41591-024-03088-2