体重波动会加重代谢异常？免疫细胞记忆可能是幕后推手
体重波动会加重代谢异常？免疫细胞记忆可能是幕后推手
体重反复会对身体产生什么危害？减重可以改善与肥胖相关的代谢结局，但是减重过程困难且难以长期维持，而且体重的反复增减，即体重循环，可能会加剧个体罹患糖尿病和心血管疾病的风险。在2024年美国糖尿病协会（ADA）年会上，Heather Caslin教授带来关于免疫细胞记忆和体重循环的精彩讲座，揭示了体重循环加重代谢异常的潜在机制。
减重又反弹，影响健康大问题
Heather Caslin教授首先介绍了脂肪的重要作用。脂质稳态在体内发挥2型抗炎作用。相反，增重和脂肪增多，会促进脂肪组织中免疫细胞的浸润，促进1型促炎症表型极化，也促进释放促炎因子和趋化因子，进一步损害胰岛素信号的传导，导致胰岛素抵抗。脂解作用的增强也会促进脂肪在其他器官沉积。
减重可以改善与肥胖相关的代谢结局，但是大多数人会在5年内体重反弹。另外，体重循环进一步增加了患糖尿病、心血管疾病和全因死亡的风险。因此，维持减重效果，避免体重反弹是个重大的公共卫生问题。
Heather Caslin教授本次研究主要针对以下三个问题进行分享：
- 体重循环中，脂肪免疫细胞有变化吗？
- 体重循环中，脂肪免疫细胞记忆会促进代谢恶化吗？
- 脂肪免疫细胞是潜在的治疗靶点吗？
Heather Caslin教授结合既往研究结果回答了上述问题。
体重循环对脂肪免疫细胞记忆的影响
在2022年发表于Nat Commun杂志的研究中，Heather Caslin教授及其团队通过构建不同的小鼠模型，包括健康对照组、肥胖组、减重组（WL）和体重循环组（WC），使用高脂与低脂饮食喂养，深入探究了体重变化对脂肪免疫细胞的影响（图1）。研究发现，在肥胖状态下，脂肪组织中的免疫细胞发生了显著变化，这些变化在体重减少后并未完全逆转，反而在体重再次增加时进一步加剧。
具体来说，肥胖诱导的免疫细胞印记在体重减少期间持续存在，并且在体重反弹时导致了一系列负面后果，包括2型调节细胞功能受损、抗原呈递细胞过度活化、T细胞功能衰竭，以及巨噬细胞脂质处理能力增强（图2）。这些发现表明，减重虽然短期内可以改善代谢健康，但脂肪免疫细胞的记忆效应可能使体重反弹后的健康风险进一步增加。
Heather Caslin教授团队在2023年Front Immunol发表另外一项研究证明体重循环可以诱导脂肪巨噬细胞的先天记忆。他们利用棕榈酸或脂肪组织条件培养基培养骨髓源性巨噬细胞，建立先天免疫记忆培养模型。结果发现用棕榈酸或脂肪组织条件培养基诱导肥胖小鼠的细胞增加了最大糖酵解和氧化磷酸化，增加了LPS诱导的TNF-α和IL-6的产生（图3）。棕榈酸作用依赖于TLR4。
他们构建了体重循环模型，在该模型中脂肪巨噬细胞代谢升高，分泌更高水平的TNF-α（图4），这表明体重减轻也可以使巨噬细胞高度激活以恢复体重。
综上所述，这些数据表明肥胖后的体重减轻可以使脂肪巨噬细胞在体重恢复时增强炎症。这种先天免疫记忆反应可能导致体重循环后糖代谢的恶化。
脂肪或骨髓细胞也存在减重的记忆吗？
在探讨脂肪和骨髓细胞在体重管理中的记忆效应方面，Heather Caslin教授的研究团队进行了另一项实验。他们通过将经历过减重过程的小鼠的骨髓和脂肪组织分别移植到其他小鼠体内，来评估这些细胞是否保留了减重的记忆，并影响体重和代谢健康。
结果发现，将减重小鼠的骨髓进行移植，不会使体重反弹加重，也不会使糖耐量恶化；但是将减重小鼠的脂肪进行移植会使糖耐量恶化。
总结
Heather Caslin教授在演讲的总结中强调了减重对代谢健康的积极作用，同时指出脂肪免疫系统对肥胖具有记忆效应，这可能影响体重的长期维持。Heather Caslin教授的研究揭示了棕榈酸和脂肪组织条件培养基能够模拟这种先天性免疫记忆，并且体重恢复期间的炎症反应与糖代谢恶化紧密相关。这些发现为体重管理提供了新的视角，强调了在制定治疗策略时，需要同时考虑代谢改善和免疫记忆的双重效应。