深入解析：Ki67指标高是否意味着预后不良？揭示事实背后的科学
深入解析：Ki67指标高是否意味着预后不良？揭示事实背后的科学
Ki67是一种存在于细胞核中的蛋白，其表达水平与细胞的分裂周期密切相关。在肿瘤诊断中，Ki67常被用作判断肿瘤恶性程度和评估患者预后的指标。然而，Ki67值并非是预后唯一指标，其意义在不同类型肿瘤中存在差异。本文将深入解析Ki67指标在肿瘤诊断中的应用及其局限性。
1. Ki67与细胞分裂周期
Ki67的由来可以追溯到德国基尔市（Kiel）的实验室，其名称中的"Ki"即来源于此，而"67"则是实验编号。研究人员发现，Ki67蛋白的数量与细胞的分裂周期有非常紧密的联系。
人体的细胞分裂周期分为G1、S、G2和M期。当M期（即有丝分裂期）结束后，一部分细胞会进入G0期（静止期），暂时不再分裂增殖。在正常组织中，绝大部分细胞处于这个状态。Ki67在细胞分裂的G1、S、G2和M期都是表达的，但在M期结束后，Ki67就会很快降解，G0期的细胞则不表达Ki67。
因此，Ki67成为判断肿瘤细胞活跃程度的一个非常重要的指标。
2. Ki67高表达的意义
病理报告（即活检后免疫组化结果）上通常会有Ki67这一项，其表达水平用百分数表示，范围在0%-100%之间。例如，在淋巴瘤中：
- Ki67在20%-30%以下，可以认为是相对惰性的淋巴瘤
- 30%-80%之间，是侵袭性的淋巴瘤
- 高于80%是高侵袭性的淋巴瘤
有时Ki67百分比用加号表示：
- Ki67(+)，表示阳性细胞比率低于10%
- Ki67(++)，表示阳性细胞比率在10%-50%之间
- Ki67(+++)，表示阳性细胞比率高于50%
一般来说，Ki67有三个作用：
- 判断肿瘤恶性程度
- 评估患者预后
- 判断患者化疗是否敏感
较高的Ki67指数确实对预后有负面的影响，Ki67越高，说明恶性度越高。这样的病人往往分期较晚，肿瘤负荷较大；细胞增殖越快，发生基因突变的概率就越高，也就是说产生耐药性的基因突变的概率也很高。
3. 在不同类型肿瘤中，高Ki67值的意义不同
肺癌
肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数。在诊断出肺癌后，男性的总体生存率低于女性。许多研究都集中在雌激素的作用上，以解释女性较高的存活率，但很少有人关注雄激素的作用。
有研究显示，雄激素受体AR表达与预后并非独立相关，Ki67也与死亡和复发的风险比显著升高相关（HR 2.19, 95% CI 1.30-3.70;HR 1.92, 95% CI 1.07-3.46）。AR表达改变了Ki67对预后的影响，因此当两者都表达时，与复发或生存无关(AR- Ki67+的HR 2.39, 95% CI 1.31-4.36 vs AR+Ki67+的HR 1.54, 95% CI 0.44-5.37)。Ki67只与较差的结果有关。单纯AR状态与预后无关。尽管机制尚不清楚，AR状态似乎否定了Ki67高和预后差的关联。
另有研究表明，Ki67表达与肺癌分化程度、淋巴结转移有关。而Ki67高表达组2年无瘤生存率（44.72%）略低于低表达组（56.56%），但差异无统计学意义（P>0.05）。
乳腺癌
Ki67可准确判定乳腺癌是否出现转移，而EGFR更利于评估乳腺癌患者生存、复发情况，可将Ki67、EGFR联合检测用于乳腺癌预后的评估中，为临床诊治提供参考。
图源：摄图网
然而，国际乳腺癌研究组试验（IBCSGT）VIII和IX中，对于内分泌反应型淋巴结阴性患者，在内分泌治疗基础上添加CMF方案化疗，Ki67表达水平没有预测价值。
胃癌
Ki67在胃癌中没有预后价值，但可能是肿瘤内异质性的一个潜在指标。
淋巴瘤
对于淋巴瘤，Ki67值并不是越高预后越不好。比如伯基特淋巴瘤的Ki67指数高达100%，几乎100%的肿瘤细胞都处在活跃的分裂期当中，然而伯基特淋巴瘤却有相对较高的治愈率。所以，Ki67指数和预后的关系要依据不同的肿瘤分型来判断。
图源：摄图网
那么，在同一种分型中，是不是Ki67越高预后越差？也不能完全这么说。因为处于分裂期的细胞对化疗药物最敏感，所以有时候Ki67较高，化疗的效果反而较好。所以，对于高Ki67指数的淋巴瘤，要尽可能的用更多种类的化疗药物，用更高的剂量，用更多的化疗周期去攻击肿瘤细胞，力争不让耐药的情况出现。
4. Ki67值并非是预后唯一指标
有研究显示肺癌中肿瘤的细胞形态、Ki-67阳性率和PCNA，以及临床分期和组织学分化为预测肺癌的发展和预后提供了有用信息。单变量和多变量生存分析显示，PBK/TOPK表达与NSCLC的不良预后显著相关。PBK/TOPK表达和Ki67或p53表达同时阳性的肿瘤患者的预后也明显不利。PBK/TOPK表达与Ki67、p53表达呈正相关，可作为NSCLC的独立预后因素。
血清人附睾蛋白4（HE4）、Ki67水平能够作为诊断卵巢癌的指标，两者联合诊断价值更高。血清HE4<140pmol/L、Ki67<50pg/mL患者预后相对较好。
联合血清肿瘤标志物和Ki67的生存分析结果提示，结直肠癌均阴性时病人预后最好，单阳性时次之，均阳性时最差（均P<0.01）。
5. 肿瘤预后与其他多种因素有关
预后的好坏和肿瘤的恶性程度、治疗方案和效果、癌细胞是否完全清除，医院的预后手段和患者的身体心理状态等多种因素有关。所以说Ki67和预后之间并不能直接划等号。癌症患者想要做好预后，除了关注相关肿瘤指标外，还需调整心态、均衡饮食、合理作息、加强锻炼。
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