如何清除可能导致阿尔茨海默病及相关疾病的毒性tau蛋白？
如何清除可能导致阿尔茨海默病及相关疾病的毒性tau蛋白？
科学家在涉及小鼠和实验室培育的人类"微型大脑"（即类器官）的研究中发现了一种清除细胞毒性 tau 蛋白的新方法。
南加州大学干细胞研究中心（USC Stem Cell）的一项突破性研究揭示了通过激活细胞自噬机制，可以有效降解这种与神经退行性疾病密切相关的异常蛋白。研究人员利用基因编辑技术和药物干预，在动物模型和三维脑类器官中都成功验证了这一清除病理蛋白的新策略，为开发针对阿尔茨海默病、额颞叶失智等 tau 蛋白病变的创新疗法提供了重要科学依据。研究结果近日发表在《神经元》（Neuron）杂志上，揭示了针对这一致病过程的全新干预策略。
谷氨酸作为调节情绪和记忆的关键神经递质，却可能通过诱导毒性 tau 蛋白异常聚集，成为阿尔茨海默病及相关神经退行性疾病的"帮凶"。
在这项研究中，第一作者 Joshua Berlind 和 Jesse Lai 通过小鼠模型与实验室培养的脑类器官展开研究。这些类器官分别由健康供体及与 tau 蛋白毒性相关的神经退行性疾病患者的干细胞分化而成，高度模拟了人脑微环境。
实验显示，谷氨酸刺激下，类器官（尤其是来源于患者的样本）不仅出现 tau 蛋白毒性堆积，更伴随显著的神经退行性病变与神经元死亡。携带 tau 突变（可导致常见类型失智症）的小鼠模型也呈现相同病理特征。
携带导致常见失智症突变的小鼠大脑中的tau蛋白
通讯作者 Justin Ichida 教授指出："尽管已有众多靶向谷氨酸毒性的候选药物进入临床试验，但疗效参差不齐。关键矛盾在于直接抑制这种核心神经递质活性可能引发运动障碍、记忆损伤甚至意识水平下降等副作用。"作为南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine of USC）干细胞生物学与再生医学副教授、纽约干细胞基金会-罗伯逊学者，Ichida 教授团队另辟蹊径，通过基因筛选锁定了关键调控因子 KCTD20。
研究团队发现，抑制 KCTD20 基因活性后，谷氨酸在类器官和小鼠中诱发的 tau 病理及神经损伤显著缓解。深入机制研究表明，该基因的沉默可激活溶酶体系统，这类细胞器能包裹毒性 tau 蛋白，并通过胞吐作用将其排出神经元。
"我们的发现将治疗策略重心从抑制谷氨酸活性转向增强 tau 蛋白清除效率，这为精准医疗提供了新方向。"现任德点治疗公司（Dewpoint Therapeutics）科学家的 Jesse Lai 强调。
Berlind 博士补充道："这项突破为阿尔茨海默病、额颞叶失智等 tau 蛋白病变的靶向治疗开辟了极具前景的道路。"
创立于1885年的南加州大学凯克医学院
参考文献
Source：Keck School of Medicine of USC
How to clear the toxic tau protein that can lead to Alzheimer's and related diseases
Reference：
KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.02.001. www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00114-X
本文原文来自澎湃号