肿瘤细胞是如何实现「免疫逃逸」的，其机制是怎样的？
肿瘤细胞是如何实现「免疫逃逸」的，其机制是怎样的？
肿瘤细胞的免疫逃逸机制是癌症研究中的重要课题。本文将从多个角度深入探讨肿瘤细胞如何通过减少抗原表达、降低MHC分子表达、分泌抑制性分子、调控免疫检查点分子、重塑肿瘤微环境以及引发T细胞耗竭等方式实现免疫逃逸。
一、减少抗原表达或修饰抗原
免疫系统通过识别肿瘤细胞表面的特定抗原来发起攻击。如果肿瘤细胞降低这些抗原的表达或改变其结构，免疫系统就难以识别肿瘤。
肿瘤抗原表达缺失：肿瘤细胞可能会通过基因突变或表观遗传调控（如DNA甲基化）降低或完全丧失肿瘤抗原表达，使T细胞无法识别它们。例如，肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原（neoantigen）是免疫系统攻击肿瘤的重要靶点，其表达水平下降直接影响免疫反应。
抗原修饰：某些肿瘤细胞可能通过改变抗原的糖基化模式或加工路径，隐藏抗原的免疫原性部分，使得免疫系统无法识别。
二、降低主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达
MHC分子是抗原递呈的关键。正常情况下，MHC I类分子负责将内源性抗原呈递给细胞毒性T淋巴细胞（CTL），引发免疫攻击。
MHC基因突变或缺失：肿瘤细胞可以通过基因突变、缺失或表观遗传调控（如组蛋白去乙酰化）降低MHC I类分子的表达水平，阻止抗原呈递。
抗原递呈通路受损：肿瘤细胞可能通过改变抗原加工机制（如抑制蛋白酶体功能或转运相关蛋白TAP的表达）影响抗原递呈，从而避免被CTL识别。
三、抑制性细胞因子或分子的分泌
肿瘤细胞可以分泌一系列抑制性分子，削弱免疫系统的功能。
免疫抑制因子：肿瘤细胞会分泌转化生长因子-β（TGF-β）、白介素-10（IL-10）等细胞因子，这些因子抑制效应T细胞（如CD8+ T细胞）和自然杀伤（NK）细胞的功能，同时促进调节性T细胞（Treg）的活化，从而削弱抗肿瘤免疫反应。
代谢产物的干扰：肿瘤细胞通过代谢途径生成免疫抑制性代谢产物，如乳酸、腺苷等，直接或间接抑制T细胞功能。
四、调控免疫检查点分子
免疫检查点分子是调控免疫反应的重要通路，肿瘤细胞通过调控这些分子逃避免疫攻击。
PD-1/PD-L1通路：肿瘤细胞通常高表达程序性死亡配体1（PD-L1），通过与T细胞表面的程序性死亡受体1（PD-1）结合，抑制T细胞的活化和功能，导致T细胞耗竭。
CTLA-4通路：CTLA-4是一种表达在T细胞上的抑制性受体，肿瘤微环境中的抗原呈递细胞（如树突状细胞）可能通过增强CTLA-4的信号抑制T细胞活性。
其他检查点分子：LAG-3、TIM-3等免疫检查点分子也可能被肿瘤利用以进一步抑制免疫系统。
五、重塑肿瘤微环境
肿瘤细胞通过改造周围的微环境，创造一个免疫抑制性环境。
促进免疫抑制细胞的招募：肿瘤通过分泌趋化因子招募骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和Treg，这些细胞在肿瘤微环境中通过多种方式抑制效应T细胞的功能。
诱导免疫抑制性巨噬细胞（M2型巨噬细胞）：肿瘤通过细胞因子（如IL-4、IL-13）极化巨噬细胞，使其向M2型转变，这种巨噬细胞能够支持肿瘤生长并抑制免疫反应。
血管异常化：肿瘤血管通常异常化，这种结构不仅限制效应免疫细胞进入肿瘤，还能形成缺氧环境，从而进一步抑制免疫反应。
六、引发T细胞耗竭或凋亡
肿瘤细胞通过长期刺激T细胞，导致其功能耗竭或直接引发T细胞凋亡。
持续抗原刺激：长期存在的肿瘤抗原刺激会导致T细胞耗竭，表现为细胞分泌功能下降、增殖能力丧失和表达多种抑制性分子（如PD-1、TIM-3）。
诱导凋亡信号：肿瘤细胞可能通过表达Fas配体（FasL）或其他凋亡诱导因子直接引发T细胞凋亡。
肿瘤细胞的免疫逃逸机制复杂多样，不仅涉及抗原的表达与呈递，还包括免疫抑制分子的分泌、免疫检查点通路的利用，以及肿瘤微环境的重塑。这些机制的相互作用使肿瘤能够成功规避宿主的免疫监视。
针对这些机制的研究为肿瘤免疫治疗提供了重要线索。例如，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）已成为许多癌症的标准治疗方法。此外，靶向肿瘤抗原的新型疫苗、代谢干预策略，以及重塑肿瘤微环境的治疗方法也正在开发中。
随着研究的深入，我们对肿瘤免疫逃逸机制的认识将不断加深，未来可能会开发出更有效、更个性化的肿瘤治疗手段，为癌症患者带来更多希望。