Cancer Cell：中国团队揭示肝癌免疫逃逸新机制，提出新型免疫治疗策略

Cancer Cell：中国团队揭示肝癌免疫逃逸新机制，提出新型免疫治疗策略

上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所覃文新/王存团队联合复旦大学附属中山医院高强教授团队等，在Cancer Cell期刊发表了重要研究。该研究结合类器官与单细胞多组学技术，揭示了肝癌起始细胞通过CD49f-CXCL2-CXCR2轴招募中性粒细胞形成免疫抑制微环境，并通过CD155获得“免疫特权”以逃避CD8+T细胞攻击的机制。研究还提出联合靶向PD-1和CD155的治疗策略，为肝癌免疫治疗提供了新的理论依据。

上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所覃文新/王存团队联合复旦大学附属中山医院高强教授团队等，在Cancer Cell期刊发表了题为：Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy 的研究论文。

该研究结合类器官与单细胞多组学技术，全面分析了十余种肿瘤起始细胞的标志物分子，发现CD49f高表达肝癌细胞通过CXCL2-CXCR2轴招募中性粒细胞，形成独特的免疫抑制微环境。中性粒细胞通过分泌CCL4进一步维持肿瘤起始细胞特性，并赋予这些细胞“免疫特权”，即通过表达CD155逃避CD8+T细胞介导的免疫攻击，联合靶向PD-1和CD155的治疗策略不仅能清除CD49f高表达肝癌起始细胞，还能破坏其依赖的免疫抑制微环境，从而显著提高免疫治疗效果。

该研究揭示了肿瘤免疫逃逸新机制，还为在肝癌中将CD155阻断与抗PD-1/PD-L1疗法相结合提供了理论依据。

在这项研究中，研究团队对来自LICOB生物库的肝癌类器官进行了CITE-seq测序，对14个经典肿瘤起始细胞标志物分子和5个免疫抑制相关的表面标志物分子进行了全面分析研究。结果提示，不同标志物分子在样本间的表达具有显著的异质性，并且它们标示肿瘤起始细胞的能力也存在显著差异。在这些标志物分子中，CD49f展现了最低的表达异质性和功能异质性，显示出高效的肿瘤起始细胞标示能力。CD49f由ITGA6基因编码，是一种细胞表面整合素蛋白，已被证明与细胞干性相关，但在肝癌起始细胞研究中，其应用潜力未被揭示。

在探究CD49f高表达肿瘤细胞的生物学功能时，研究团队发现，这些细胞分泌大量招募髓系细胞的相关因子。进一步分析显示，CD49f高表达肝癌细胞与中性粒细胞之间存在密切的相互作用，通过SOX9驱动的CXCL2分泌招募中性粒细胞，而中性粒细胞则通过CCL4-STAT3轴维持并促进肿瘤起始细胞特性。CCL4-STAT3轴的激活还会增强PVR（即CD155编码基因）的表达。此外，CD49f在细胞膜上与CD155发生相互作用，进一步在蛋白水平稳定CD155。

在这两种机制共同作用下，CD49f高表达的肝癌细胞通过高表达CD155获得“免疫特权”，从而逃避CD8+T细胞介导的免疫攻击。有趣的是，这种“免疫特权”也成为这类细胞的“免疫弱点”。研究团队提出联合靶向PD-1和CD155的治疗策略，不仅能够清除这些肿瘤起始细胞，还能减少肿瘤微环境中免疫抑制性中性粒细胞的浸润。