《自然·通讯》高稳定性可注射导电水凝胶在慢性神经调控中的应用
《自然·通讯》高稳定性可注射导电水凝胶在慢性神经调控中的应用
1.摘要
研究团队开发了一种新型的可注射生物粘合剂水凝胶生物电子学，用于构建稳定的外周神经接口。这项技术通过在水凝胶形成过程中加入多功能分子调节剂，优化了水凝胶的注射性和导电性，同时确保了其机械和电气的稳定性，而不影响其可注射性。这种创新的方法最小化了组织损伤，并在雄性大鼠模型中实现了低阻抗和稳定的神经界面，适用于长期的迷走神经调控以治疗心肌梗死。
该高度稳定且易于使用的导电水凝胶生物电子学设备能够精确靶向复杂的解剖位置，为未来精确的生物电子医学应用提供了有力的技术支持。此项研究不仅解决了固定和稳定电耦合接口的挑战，还为治疗难治性疾病提供了新的可能性。
2.正文
研究团队开发了一种创新的水凝胶生物电子学技术，通过在水凝胶网络形成过程中引入含有丰富酚基团的单宁酸（TA），精确调控了反应动力学。这种方法利用了硫醇和马来酰亚胺之间的生物相容性点击化学反应，实现了水凝胶的优异可注射性和机械稳定性。TA的加入不仅增强了微米级导电MXene与纳米级导电聚合物PEDOT:PSS之间的多尺度氢键相互作用，提高了电导率，还在水凝胶基质与导电网络之间架起了桥梁，增强了抗溶胀性能，并提供了即时的生物粘附，使得水凝胶与精细神经高度共形并有效电耦合。结合袖带电极，这种可注射、导电、粘性、抗肿胀的水凝胶（ICAA）有效填充了电极与神经组织之间的间隙，形成了适形的ICAA-C袖带神经界面。在大鼠迷走神经模型系统中，ICAA-C神经界面的使用在心肌梗死后治疗中显示出减少炎症、抑制交感神经活动和减少心肌纤维化的潜力，有助于维持心脏功能。这一多功能水凝胶生物电子学平台为精确靶向复杂解剖位置的生物电子医学应用提供了新的可能性。
图1：ICAA水凝胶用于慢性迷走神经刺激的适形袖带电极（ICAA-C）的示意图。
研究团队在开发ICAA水凝胶时，特别考虑了其在电化学应用中的长期界面稳定性。对于可注射水凝胶而言，虽然典型的具有可逆共价键或非共价键的自消除或降解特性有利于药物释放或组织工程等瞬态应用，但在电化学应用中，确保水凝胶的长期稳定是至关重要的。为此，团队利用巯基（-SH）和马来酰亚胺（-Mal）之间通过点击化学形成的强共价键来增强水凝胶的稳定性。然而，这种反应在生理pH值下通常进行得非常迅速，例如8臂PEG-硫醇（PEG-8SH）和马来酰亚胺-PEG-马来酰亚胺（PEG-2Mal）之间的凝胶化时间小于10秒，这不利于注射应用。为了解决这一挑战，团队引入了单宁酸（TA）作为分子调节剂，TA中丰富的酚基团能与-SH竞争反应，有效减缓了水凝胶的反应动力学。这使得ICAA水凝胶能够以均匀混合物的形式容易注射到任何表面上，并且即使在大变形下也能保持良好的保形性和紧密接触，从而提高了其在实际应用中的适用性和稳定性。
图2:ICAA水凝胶的可注射性、稳定性、机械性能和粘附性能。
研究团队在开发新型可注射导电水凝胶中采用了一种创新策略，以提高材料的电导率和耐久性。在之前的研究中，大多数可注射导电水凝胶是通过简单混合导电添加剂与水凝胶网络制备的，这种方法往往因为电渗流的不均匀性而导致较差的电耐久性。为了解决这一问题，团队引入了自组装的MXene和PEDOT:PSS作为导电添加剂。MXene具有层状结构，而PEDOT:PSS则是水分散性的胶体悬浮液。这两种材料能够通过π-π堆叠和氢键相互作用形成纠缠的导电网络。此外，单宁酸（TA）作为分子调节剂，增加了丰富的氢键相互作用，进一步促进了PEDOT链和MXene之间的π-π堆积。这种非共价多尺度导电网络的策略显著提高了水凝胶的电导率，并优化了其结构的稳定性，从而在实际应用中展现出更好的性能。
图3:ICAA水凝胶的电学和电化学性质。
研究团队在评估神经接口对精细神经影响的临床前研究中，使用了大鼠迷走神经模型。他们通过免疫荧光分析检测了植入ICAA水凝胶的商用袖带电极和迷走神经之间填充后的体内免疫反应及细胞群变化。对照组采用与神经直径相匹配并通过缝合固定的商用袖带电极，而假手术组则未植入任何电极。结果显示，ICAA-C组与假手术组相比，雪旺氏细胞和轴突群无显著差异，而阳性对照组因尺寸不匹配和缝合线压迫导致明显的神经损伤和免疫反应。此外，ICAA-C组的纤维化程度较低，阻抗变化小，表明其长期生物相容性较好。研究还支持了PEDOT在人类高分辨率皮层电图中使用的可行性，显示出其优于传统金属电极的潜力。这些发现为神经接口的人类应用提供了重要的前期数据支持。
图4:ICAA-C构建的稳定神经接口。
研究团队使用大鼠颈迷走神经作为近端器官神经模型来验证ICAA-C水凝胶的慢性神经调控能力，因其大小与人类近端细神经相似。他们通过应用双相电荷平衡矩形电流脉冲刺激迷走神经，观察到在心肌梗死后的康复治疗中，大鼠的体重和心率保持稳定，无典型副作用如咳嗽或声音变化。这些低剂量刺激的结果与先前研究一致。治疗4周后，心脏形态学染色评估显示，与对照组相比，ICAA-C组的心肌细胞坏死和炎症较轻，心室重塑明显减轻。特别是，ICAA-C处理显著减少了心室壁变薄、心肌纤维损失和胶原纤维化沉积，将心肌梗死面积显著减少。这些发现表明，基于ICAA-C的迷走神经刺激治疗有助于心肌修复和功能恢复，展示了其在临床前模型中的有效性和潜在的临床应用前景。
图5:基于ICAA-C的慢性迷走神经刺激可有效治疗心肌梗死。
研究团队探讨了长期迷走神经刺激治疗对抗炎作用的影响。在进行了为期4周的ICAA-C治疗后，他们发现血清中的两种典型炎症因子TNF-α和IL-6的表达明显低于心肌梗死（MI）组，这表明迷走神经刺激有助于缓解炎症症状并减缓MI的进展。此外，研究还显示迷走神经的激活能够有效抑制交感神经活动，这在MI治疗中极为关键，因为在MI过程中交感神经通常会过度激活并重组成促炎回路，导致左心室重塑。与心肌梗死组相比，基于ICAA-C的迷走神经刺激显著降低了去甲肾上腺素和肾上腺素的表达水平，进一步证实了ICAA-C治疗通过持续增强迷走神经活动抑制了MI引起的交感神经过度兴奋。这些结果不仅验证了ICAA-C治疗的抗炎和神经调节效果，也展示了其在临床前模型中的潜在应用价值。
图6：基于ICAA-C的迷走神经刺激调节炎症和心脏交感神经活动。
3.总结与展望
研究团队开发了一种新型的多功能ICAA水凝胶，旨在解决传统袖带电极在脆弱近端细神经的慢性神经调控中遇到的模量失配、几何不相容和界面微运动等问题。通过引入TA作为分子调节剂控制PEG网络中的点击化学反应动力学，团队增强了导电网络的多尺度相互作用，从而提高了水凝胶的可注射性、导电性、界面粘附性及抗溶胀性。此外，ICAA水凝胶显示出比之前报道的可注射导电水凝胶更好的机械和电气耐久性。
团队进一步设计了一个形状合适的ICAA-C神经接口，该接口通过在商用袖带电极和精细神经之间注射ICAA水凝胶来提供生物粘合剂固定方式，避免了传统的机械缝合固定，从而减少了不可逆的神经损伤。这种方法实现了大袖带电极与精细神经之间的稳定电集成。使用大鼠迷走神经作为模型，团队证实了ICAA-C神经界面能够有效地进行慢性神经调控，为心肌梗死后的康复治疗提供支持，成功减轻炎症反应，抑制交感神经活动，并减轻心肌纤维化，维持心脏功能。
展望未来，基于ICAA-C的神经接口可适应各种具有解剖挑战的位置，如腹部、脊髓硬膜内空间及特定背根神经节，用于慢性疼痛治疗等。这些应用可能将ICAA水凝胶的使用扩展到生物电子再生医学领域，修复包括神经、心脏和骨骼肌在内的各种电活性组织。
文 献
Yang, M., Wang, L., Liu, W. et al. Highly-stable, injectable, conductive hydrogel for chronic neuromodulation. Nat Commun 15, 7993 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-52418-y
来源：柔性电子与能源