心前沿丨补充酮体：HFrEF心肌能量代谢新疗法
心前沿丨补充酮体：HFrEF心肌能量代谢新疗法
酮体补充剂在心力衰竭治疗中展现出新的潜力。最新研究表明，持续14天口服酮酯可显著改善射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的心血管功能。这项发表在《循环》（Circulation）杂志上的研究，为心力衰竭的治疗提供了新的思路。
酮体3-羟基丁酸（3-OHB）作为一种替代的代谢底物在心力衰竭中起着关键作用。以往研究表明，酮酯（一种酮体补充剂，其主要成份是3-OHB）补充可显著改善射血分数降低的心衰（HFrEF）患者心脏氧化代谢，增强心脏功能。然而，酮体的治疗作用只在临床人体试验的3小时的短期给药中进行了研究。2024年发表在Circulation上的一项研究指出，在HF标准治疗的基础上，14天口服酮酯（KE）治疗对稳定型HFrEF患者具有良好的心血管效果，且这些效果在运动过程中持续存在。补充酮体可能是HFrEF患者的一种潜在的治疗方案。
本研究为一项随机、双盲、对照、交叉试验，纳入了患有稳定型HFrEF且左心室射血分数≤40%的成年患者。患者被随机分为口服KE组或安慰剂对照（与KE组等热量、等体积的非KE饮品）组，每天4次，干预治疗14天，经过14天洗脱期后交叉到另一干预措施。受试者均接受静脉血样采集、超声心动图和右心导管术，堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-12）调查和心肺运动试验。运动实验包括四个强度：静息状态、低强度、中强度和高强度。主要终点是KE治疗14天后的静息心输出量（CO）。次要终点包括静息和运动时的肺毛细血管楔压（PCWP）、峰值运动CO和代谢当量。
本研究纳入了24名HFrEF患者，平均年龄65±9岁，男性占71%。KE治疗 14 天后，静息和运动时的血液动力学指标显著改善。与安慰剂对照组相比，KE治疗14天后静息CO在谷值水平更高（5.2L/min vs 5.0 L/min），PCWP更低（8mmHg vs 11mmHg），PCWP/CO更低（P<0.001），见图1。
图1 KE治疗对静息血流动力学参数（CO、PCWP、PCWP/CO）的影响
KE给药使循环3-OHB在第一小时内从104µmol/L增加到2419µmol/L，显著高于安慰剂对照组。和对照组相比，14天KE治疗期后血液中的3-OHB增加了1倍（42µmol/Lvs 85µmol/L）。与对照组相比，KE期CO平均水平更高（5.5 L/min vs 5.1L/min），且差异主要发生于摄入KE后1小时。KE给药1小时后PCWP、PCWP/CO、右房压和肺动脉压降幅最大，随后有所回升，至KE给药后4小时较给药前仍处于降低状态。
在所有运动强度下，KE治疗与较低的平均运动PCWP（−3 mmHg）和较高的平均CO（0.5 L/min）相关，在低、中强度运动时有显著差异，但在高强度时无显著差异。两组治疗之间的代谢当量无显著差异。
在探索性分析中，KE治疗后NT-proBNP降低约18%、左心室射血分数升高（37% vs 34%），左心房和心室容积降低。两组KCCQ-12评分无显著差异，KE治疗耐受性良好，仅报告轻微不良事件。
专家点评 ：心衰不仅仅是心脏的结构和功能发生了适应性变化，而且心肌的代谢也发生了重构，即从脂肪酸氧化转变为在线粒体内的糖酵解和酮体利用，相应的利用酮体的酶表达上调，代谢重构又进一步促进了心肌的重构。因此，心衰治疗除了传统的神经内分泌治疗外，针对心肌能量代谢的疗法也逐步进入临床研究阶段。其中，酮体是目前比较有希望的靶点。短期补充酮体，可改善心肌收缩力，提高心输出量，扩张外周血管。本研究证实了14天的持续补充酮体，可降低NT-ProBNP的水平，提高运动能力和临床症状。然而，酮体短期治疗改善心脏血流动力学的良好效应，长期使用能否转化为抑制心肌不良重构甚至死亡率，还需要更大样本量的RCT来证实。