BOVen 方案：靶向治疗 TP53 突变型套细胞淋巴瘤为患者带来新希望
BOVen 方案：靶向治疗 TP53 突变型套细胞淋巴瘤为患者带来新希望
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的、不可治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，其特征性染色体易位是t(11;14)(q13;q32)，导致细胞周期蛋白D1过表达。TP53基因突变是MCL最重要的不良预后因素之一，大约10-20%的新诊断MCL患者存在TP53突变，这类患者即使接受最佳的治疗方案，无进展生存期（PFS）仍然不到一年。
研究背景
MCL的特征性染色体易位是t(11;14)(q13;q32)，导致细胞周期蛋白D1过表达。除了这一标志性易位，MCL还存在其他遗传改变，包括TP53、CDKN2A、ATM、MYC和NOTCH基因的异常。TP53基因突变是MCL最重要的不良预后因素之一，大约10-20%的新诊断MCL患者存在TP53突变。TP53突变与化疗耐药和明显较差的生存结果相关。
标准治疗方法是化疗免疫疗法，但TP53突变的MCL患者即使接受最佳的治疗方案，包括包含阿糖胞苷的诱导化疗和巩固性自体干细胞移植，其无进展生存期（PFS）仍然不到一年。因此，这类高风险患者缺乏标准治疗方案，通常建议参加临床试验。
BTK抑制剂和BCL2抑制剂在治疗复发或难治性MCL方面取得了显著进展，并越来越多地应用于一线治疗方案。与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，第二代BTK抑制剂泽布替尼具有更高的BTK特异性，对白介素-2诱导的T细胞激酶（IL2-ITK）的抑制作用最小（IL2-ITK对抗体依赖性细胞毒性至关重要），并且脱靶相关不良事件更少。随机3期临床试验表明，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更良好的安全性特征，心脏不良事件发生率更低，治疗中断率更低。泽布替尼在复发或难治性MCL中表现出高活性，总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为84%和25-78%，中位PFS为21.1-33.0个月。因此，泽布替尼是一种很有吸引力的BTK抑制剂，可以与维奈克拉-奥妥珠单抗联合用于MCL的治疗。
微小残留病（MRD）是MCL中的一个强大预后指标，可以用于限制无限期靶向治疗的治疗持续时间。该研究旨在评估泽布替尼、奥妥珠单抗联和维奈克拉（BOVen）联合方案在TP53突变的未经治疗的MCL患者中的疗效和安全性。
研究方法
该研究纳入了25名既往未经治疗的TP53突变的MCL患者，患者接受泽布替尼：160mg口服，每日两次，从第1个周期第1天（C1D1）开始；奥妥珠单抗：C1D1、第1个周期的第8天和第15天以及第2-8个周期的第1天给予1000mg静脉注射；维奈克拉：从C3D1开始使用五周剂量递增方案（20mg至400mg），然后每日口服400mg，治疗持续时间：至少24个周期，如果患者在24个周期后达到完全缓解（CR）并使用免疫测序方法检测不到最小残留病（MRD）（灵敏度水平为1x10-6），则停止治疗，主要终点为2年PFS率。
研究结果
中位随访28.2个月时，ORR为96%（24/25），CR率为88%（22/25），2年PFS率为72%（95%CI，56至92），2年OS率为76%（95%CI，61至95），2年DSS率为91%（95%CI，79至100）。在24个周期后，18名患者（72%）达到CR并停止治疗，6名患者出现疾病进展，其中3名在完成24个周期治疗后进展，11名患者在外周血和骨髓中达到uMRD6并在治疗结束后保持缓解。
安全性分析
最常见的不良事件是腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少（32%）和输注相关反应（24%），16%的患者出现3级中性粒细胞减少，但可逆，没有出现发热性中性粒细胞减少，5名患者（20%）在治疗期间接受了生长因子支持，1名患者（4%）出现3级或更高的血小板减少，并通过剂量减少得到解决，48%的患者出现严重不良事件，包括COVID-19感染（n=6）、房颤（n=1）、无中性粒细胞减少的发热（n=1）、肺炎（n=3）、皮疹（n=1）和肿瘤溶解综合征（n=1），心脏毒性很少见，仅1名患者因3级房颤而停止使用泽布替尼。
结论
BOVen方案在TP53突变的未经治疗的MCL患者中具有良好的耐受性和高活性，该方案达到了主要终点，2年PFS率为72%，与化疗免疫疗法相比具有优势，这些数据支持将BOVen方案用于TP53突变的MCL的一线治疗，并需要进一步评估其在高风险人群中的应用。
原始出处
Kumar A, et al. 2024. Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax for First-Line Treatment of Mantle Cell Lymphoma with a TP53 Mutation. Blood:blood.2024025563.