从古埃及到现代科技：生物材料的发展之路
从古埃及到现代科技：生物材料的发展之路
生物材料是一类与生物体相互作用，用于评估、治疗、修复或替换人体组织或器官的材料。从古埃及的棉花纤维缝合线到现代的可降解聚合物，生物材料经历了漫长的发展历程，并在组织工程等领域展现出广阔的应用前景。
生物材料，是一类与生物体相互作用，以评估、治疗、修复或替换人体组织或器官的材料，具有极好的生物相容性，与人体组织接触后，不会引发不利的免疫排斥反应。生物材料涉及材料学、化学、生物学、医学和工程学十余门学科，已经成为了各国研究者们进行研究和开发的热点。
生物医用材料的使用已经有非常长的历史，甚至可以追溯到史前文明。早在公元前3500年，古埃及人就将棉花纤维、马鬃作为缝合线来缝合伤口；公元前600年，玛雅人将贝壳制成牙齿植入体来替代缺失牙；到了16世纪，人们开始使用黄金板修复颚骨，将陶瓷材料作为齿根使用，还用金属材料来固定内骨板和种植牙齿等。虽然生物材料的使用早有迹象，但是直到20世纪40、50年代第二次世界大战以后，生物材料才迎来了重大突破，取得了飞速发展，并在经历了漫长的发展和积累后，逐渐成为了一门独立的学科体系。在过去的60年里，生物材料学的发展主要经历了以下三个阶段。
第一个发展阶段是20世纪60、70年代，人们将生物医用材料定义为惰性生物材料，认为生物材料是一种在生物体内稳定的惰性物质，主要用作植入物使用。在制造这些生物材料的过程中，基本目标是保持生物材料物理和机械性能之间的平衡，同时保证其对宿主组织的毒性最小。第一代生物材料的理想性能是：（1）具有合适的力学性能；（2）在水环境中抗腐蚀；（3）在活组织中不产生毒性或致癌性。
第二个发展阶段是20世纪80年代，细胞和分子生物学技术的发展使得人们的研究重点转向了植入材料与周围组织和细胞的生物相互作用，并发展了一系列具有生物活性的生物材料。例如，人们发展了生物活性玻璃、陶瓷、聚合物和复合材料等多种材料，在骨科和牙科应用方面取得了长足的进展。
第三个发展阶段是20世纪90年代后期，在这个阶段，人们开发了第三代生物材料，这种材料可以刺激特定的细胞反应，同时兼具生物活性和可降解吸收两种特点。该类材料一经提出，就成为了国内外生物材料领域的研究热点。例如，可作为细胞支架，为细胞提供三维支撑结构，从而形成组织结构；负载必要的生长因子和各种药物作用于特定部位等。目前，药物递送、再生医学、诊断技术等已成为了生物医用材料研究的前沿新领域。
近年来，全球人口老龄化的不断加剧，生活方式和饮食习惯的改变，以及人们健康意识的增强，极大地促进了生物材料的发展。可以说，目前人体大部分组织和器官，都可用生物医用材料来替代。
生物材料分类
随着新型材料的出现和医学水平的不断提高，生物材料的发展也极为迅速。在众多的生物材料中，根据划分的标准不同，其有许多分类。根据材料的成分构成和性质，生物材料可以大致分为三类，即金属材料（如钛及其合金等）、无机材料（陶瓷以及羟基磷灰石等）和高分子材料。
金属材料在生物材料中占有很大的比重，其优点是制作相对简单、机械强度高，具有良好的耐腐蚀性、抗疲劳性和耐磨性，在生物医用材料中占据主导地位，目前全球范围的植入物中有70%至80%是金属材料。但是，生物医用金属材料的应用也存在一些问题：金属材料作为种植体用于骨缺损替换时，由于其和骨组织之间的杨氏模量存在很大差异，会导致种植体界面的骨密度降低，使骨更脆弱，容易发生骨折。
生物材料中的无机材料主要指医用无机材料，主要有生物陶瓷、生物玻璃以及医用碳材料。生物陶瓷主要包括生物惰性的氧化铝、氧化锆和二氧化硅以及表面具备生物活性的陶瓷。生物活性陶瓷植入生物体内，可以在体内与机体发生相互作用，可用作骨填充以及种植牙等方面。这类材料的机械强度很好，可以满足医学需要，并且具有良好的耐腐蚀性，便于调控材料表面的物理化学性能，但是低的弹性模量致使其易脆，限制了生物陶瓷的应用。碳材料的弹性模量和自然骨类似，并且在体内稳定，可使用时间长，并表现出对生物体的高度相容。此外，在生理环境下可以长期稳定的存在，不会发生溶血以及血栓，被大量应用于心血管的修复。医用碳材料也存在这一些不足，例如碳材料不易加工成型、力学性能也存在拉伸、扭转不足等。
高分子材料是近年来发展迅速的一类生物材料，该类材料种类多样，其结构和性能易于调控，具备良好的韧性和优秀的生物相容性，被广泛应用于生物体软组织、硬组织和器官的修复，同时在组织工程中也被广泛的应用于再生医学领域。高分子类材料按其来源划分，可分为天然高分子和合成高分子。天然的高分子主要有动物胶原、明胶、壳聚糖以及海藻酸盐等，合成类高分子则主要有合成水凝胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸以及聚乙烯膜等。天然的高分子生物材料，来源广泛，具有优秀的生物相容性，可以在体内慢慢降解，但是这类材料的缺陷是比较弱的机械强度，其性能不易调控。合成类高分子，合成方式多样、性能可调，被广泛地应用在各个方面。合成类高分子材料也存在着一些有待改进之处，例如合成类高分子本身具有良好的生物相容性，但是其单体存在着生物毒性，释放的单体将会对生物体构成不良影响。
生物材料在组织工程的应用
组织工程的发展历史可以追溯到20世纪70年代初，当时医学领域对器官移植的需求不断增加，但供体的数量却越来越少。对器官和组织的巨大需求促进了组织工程的快速发展。然而，“组织工程”这一术语却是在1987年美国国家科学基金会（NSF）在华盛顿特区举行的生物工程小组会议上提出来的。随后，NSF召开专注于组织工程的特别会议，将“组织工程”确定为新兴的技术并优先提供资金支持这方面的研究。“组织工程”的定义也被确定，即组织工程是工程学和生命科学的原理和方法在理解正常和病理哺乳动物组织中结构/功能关系以及发展恢复，维持或改善组织功能的生物替代品方面的应用。
生物材料在组织工程的发展中起着至关重要的作用，例如作为组织再生的基质、释放多肽生长因子以促进细胞-聚合物植入材料的血管反应、阻断不同物种细胞移植的抗体渗透以及调节干细胞的分化等。目前，组织工程策略可分为两大类：基于细胞的和基于支架的方法。经典的组织工程方法是尝试通过在适当的培养条件下将细胞与天然或合成的支架材料相结合，创造出一种工程化组织结构。以支架为基础的组织工程方法更依赖于身体的自然再生能力并指导新组织的生长。这些支架可以通过人造的微环境来制备，而这些微环境通常来源于天然或合成的材料或来源于利用机械和化学方式去除细胞成分的胶原组织。这些支架材料在植入生物体后缓慢降解并且随后被生长细胞分泌的细胞外基质（ECM）替代。
总的说来，被广泛应用于组织工程的材料分为三类：天然高分子材料类（如胶原、海藻酸钠）、脱细胞基质类（如脱细胞组织或器官），和合成的在生物体内可以降解的聚合物（如聚羟基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA），及其共聚物）。这些材料的生物学、生物化学以及生物力学性能已经得到很多研究的测试。
天然聚合物和无细胞组织基质在生物相容性方面具有独特的优势，但是合成类材料在机械强度，降解速率和微观结构等方面可以更易于设计调控，也适合于大规模的生产。天然聚合物来源于动植物，其中胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白以及纤维连接蛋白作为支架材料和细胞载体在组织工程中被广泛使用。天然的碳水化合物也被用于水凝胶药物载体材料的制备，负责组织工程中药物的传送。例如，亲水性多糖透明质酸（HA）广泛的分布于细胞外基质中，并且对脊椎动物组织形态的形成发挥着重要作用。其他的碳水化合物聚合物，如藻酸盐，葡聚糖和壳聚糖也被广泛地应用于各种生物医学领域。例如，海藻酸盐被广泛的应用于水凝胶的细胞包裹和药物传递以及组织工程方面；壳聚糖由于含有大量的正电荷官能团，被广泛地应用于基因和药物的递送。
细胞外基质提供了生物力学/结构的完整性，并在组织的发育、维持和再生中起到发射生物信号和调节的功能。发展新型的支架材料，更加真实地模拟天然细胞外基质的生物学以及生物力学功能是组织工程方法的一个重要领域。因为与天然组织生物学、结构和生物力学的相似性以及蛋白的特异性，去细胞组织基质被认为是理想的支架材料。因此，这些去细胞基质被应用于组织工程的很多方面，增加了我们对细胞外基质的物化性能和功能化组织或器官的特异性支架的认识。例如，通过控制细胞与基质的相互作用，将细胞和组织特异性的细胞外基质（来自于去细胞的心脏、膀胱、肝脏、肺、肾脏以及小肠黏膜的下层）支架结合，可以形成新的组织。
合成类的聚合材料是由重复单元通过共价键构成的大分子。这些重复单元可以通过加成聚合，逐步生长聚合和开环聚合相互反应形成高分子量均聚物。在组织工程中，可生物降解的合成聚合物被广泛地用于支架材料或药物递送载体。这些聚合物的合成容易控制，并且材料的形状、体积以及表面特性也易于调控。线性脂肪族聚（α-羟基酸），如PGA，PLA和它们的共聚物（PLGA）是组织工程中最常用的可生物降解聚合物。由于它们的加工可靠性、可调节的机械性能和可控生物降解性，这些聚合材料得到了普遍的应用，被FDA批准用于包括缝合材料，植入物和药物递送系统等各种医疗应用。然而，合成聚合物通常缺乏固有的生物学特性，其降解产物也可能会引起不良反应或改变体内的局部微环境。此外，聚合物材料表面的疏水性也可能导致附近蛋白的吸附并诱发纤维化。为更好的满足组织工程需要，科学家将聚合物的优点和蛋白质的生物活性在化学水平上结合起来，构建出新型的聚合物材料。这些新型的聚合物材料响应外部的温度、pH、离子强度以及光等的刺激，改变自身的物理化学性能。除了改变材料自身的物理性能，研究者们还通过加入细胞外基质组分和细胞生长因子等，使之具备一定的生物信号功能，赋予其一定的“智能”。这些“智能”的高分子生物材料旨在积极参与体内生物系统，加速组织成熟，最终促进组织的再生。