Cell：重磅突破！北大陈鹏等团队开发新型免疫疗法靶向嵌合体，有望治疗实体瘤
Cell：重磅突破！北大陈鹏等团队开发新型免疫疗法靶向嵌合体，有望治疗实体瘤
近日，北京大学陈鹏教授团队在国际顶级期刊《细胞》（Cell）杂志上发表重要研究成果。研究团队开发了一种新型的多模态靶向嵌合体（Multi-TACs）平台，通过三重正交偶联臂（T-Linker）技术，实现了对实体瘤免疫微环境的精准调控，为实体瘤的免疫治疗提供了新的思路。
免疫疗法在癌症治疗中取得了显著进展，但仍存在一些问题。大多数免疫疗法仅针对特定类型的液体肿瘤有效，对大多数实体瘤的疗效并不理想。肿瘤免疫微环境（TIME）的复杂性和异质性是影响免疫疗法效果的重要因素，多种免疫细胞在其中发挥着重要作用。目前的双特异性或多特异性抗体大多存在一些局限性，如仅能靶向单一类型免疫细胞、牺牲肿瘤靶向性、安全性问题等。
2024年11月5日，由北京大学、北大-清华生命科学联合中心陈鹏教授领衔的科研团队，联合国内多位学者（北京大学席建忠教授、中国医学科学院肿瘤医院康晓征教授、南京大学李颜教授以及北京大学第三医院林坚研究员），在Cell杂志在线发表了题为“Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment”的研究论文。该研究创新性地开发了基于三重正交偶联臂（T-Linker）的一种多模态靶向嵌合体（Multi-TACs）平台，通过三种相互正交的化学反应，实现了抗体、小分子、多肽等不同治疗模块的位点特异性与高效整合，实现同时招募实体瘤微环境中的多种免疫细胞，显著提高了免疫治疗的效果。
研究人员通过筛选和优化，选择了三种相互正交的高效偶联反应：DBCO与叠氮的点击化学反应、BCN与四嗪的逆电子需求Diels-Alder反应，以及转肽酶SrtA介导的转肽反应。这些反应模块相互独立，能够在同一平台上同时整合三种不同的药物模块，形成多模态靶向嵌合体（Multi-TAC）。
基于T-linker平台，研究人员设计了三类靶向模块，以实现对肿瘤免疫微环境的全面调控：
- 淋巴细胞招募模块：通过结合anti-CD3、anti-CD16/NKG2D和CMV肽段等，招募T细胞和NK细胞等淋巴细胞，增强免疫反应。
- 髓细胞招募模块：利用anti-PDL1和髓细胞上toll-like受体的激动剂等，招募髓细胞，调节免疫微环境。
3.肿瘤细胞靶向模块：通过EGFR和HER2等肿瘤高表达蛋白的抗体分子，精准靶向肿瘤细胞。
以EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC为例，研究人员在体外实验中验证了其功能。实验结果显示，该多模态靶向嵌合体能够显著增强T细胞的免疫反应，诱导T细胞分泌多种炎症因子，如IFN-γ和颗粒酶B。与传统的双特异性嵌合体相比，Multi-TAC的抗肿瘤效果提升了2-4倍。
在体内实验中，研究人员使用人源PBMC和HSC免疫细胞群构建了多种人源化小鼠模型，测试了Multi-TAC的治疗效果。结果表明，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC能够显著抑制肿瘤生长，并重塑肿瘤免疫微环境。特别是在转基因人源化小鼠模型中，该多模态靶向嵌合体几乎彻底消灭了肿瘤，并诱导了小鼠体内的肿瘤特异性免疫记忆。
此外，研究人员还在多种临床肿瘤患者样本中评估了Multi-TAC的疗效。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC的有效率高达86%，显著优于目前临床上广泛使用的PD-1/PD-L1检查点抑制剂pembrolizumab。
这项研究开发的多模态靶向嵌合体平台为肿瘤免疫治疗提供了一种全新的思路。该平台不仅能够同时靶向多种免疫细胞，还具有高度的模块化和广谱适应性，可以针对不同的肿瘤微环境实现灵活的免疫调控。未来，随着更多靶向模块的开发和优化，Multi-TAC有望在多种实体瘤的治疗中发挥重要作用，为癌症患者带来新的希望。