揭秘癌症患者脂肪流失的“开关”！北大团队破解肿瘤恶液质的发病机制
揭秘癌症患者脂肪流失的“开关”！北大团队破解肿瘤恶液质的发病机制
肿瘤恶液质是一种常见于晚期癌症患者的消耗性综合征，表现为体重急剧下降、脂肪和肌肉的严重萎缩。尽管科学家们对这一病症进行了广泛研究，但其具体的发病机制仍然不明确，目前仍然缺乏有效的治疗方法。
值得注意的是，日常运动也会造成脂肪减少，但两者的机制却大不相同。健康状态下，运动引起的脂肪流失属于生理性调节，机体仍保持着脂肪组织重塑和生成能力。然而，肿瘤恶液质引发的脂肪流失则具有病理性特征，伴随显著的脂肪组织炎症反应和纤维化改变，这会导致脂肪生成功能障碍和不可逆的脂肪组织损耗。
2月28日，北京大学未来技术学院肖瑞平、胡新立团队合作在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）杂志发表了全新论文。研究通过对比运动或恶性肿瘤导致脂肪流失的动物模型发现，脂肪生成（Adipogenesis）能力受损是区分肿瘤恶液质与运动减脂的重要特征之一。同时研究揭示了巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）及其受体——非典型趋化因子受体3（ACKR3）在肿瘤恶液质发生发展中的重要作用。MIF-ACKR3及其下游信号会对脂肪生成产生严重干扰，这是导致肿瘤恶液质脂肪萎缩的关键原因。
实验中，研究者首先对恶液质患者及小鼠模型的皮下白色脂肪组织进行了单细胞转录组测序。结果显示，在荷瘤小鼠的脂肪组织中，纤维-炎性祖细胞（FIP）显著增多，这类细胞具有炎性及纤维化特征；而能够分化为成熟脂肪细胞能力的前体脂肪细胞（PA）的占比则有所减少。但对参与运动的小鼠来说，它们的FIP基本不会产生变化，反倒是PA的占比有所提升。这表明两类个体的脂肪生成能力从根本上就有着显著差异，恶液质个体的脂肪组织甚至会具有更高的炎症水平。
随后，研究团队进一步分析了肿瘤细胞与脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）之间的信号通讯，发现MIF-ACKR3是两者间最为显著的信号通路。特别是在肿瘤恶液质的晚期阶段，MIF-ACKR3信号显著增强，进一步凸显了其在病理过程中的关键作用。
▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]）
MIF主要在肿瘤细胞中高表达，而在脂肪组织中的表达水平相对较低。随着癌症的进展，肺癌患者血清中的MIF水平显著升高，并且与体重的变化呈负相关。这一发现在胃癌和结直肠癌患者中也得到进一步证实。这提示，肿瘤细胞分泌的MIF可能通过血液循环作用于脂肪组织，进而破坏了脂肪的生成能力。
而另一方面，ASPC在朝着FIP分化时ACKR3会持续性高表达。肿瘤细胞分泌大量的MIF与ACKR3发生相互作用后，会依次激活ACKR3下游的Gβγ-GRK2-ERK1/2-NFκB通路，导致脂肪干细胞向炎性及纤维化特征方向发展。
为了验证这一机制在人体中的适用性，研究人员分析了肺癌患者的脂肪组织样本。结果显示，在伴有恶液质的肺癌患者中，脂肪组织ACKR3的表达水平显著上调，并且其与脂肪组织的纤维化和炎症程度呈正相关。
这些发现表明，MIF-ACKR3信号通路在癌症恶液质的发病机制中起着关键作用，并且可能成为潜在的治疗靶点方向。研究人员通过基因敲除或药物抑制MIF-ACKR3信号通路，成功缓解了脂肪组织的纤维化与萎缩，改善了由肿瘤引起的脂肪组织的病理性重构。这一策略有望在未来帮助恶液质患者缓解脂肪流失，抑制肿瘤的生长。
综上所述，这项研究揭示了MIF-ACKR3信号通路在脂肪流失中的关键作用，为理解癌症恶液质的发病机制提供了新的视角，也将为癌症恶液质患者带来新的治疗希望。
北京大学未来技术学院博士后崔琼花，博士研究生李施瑾、刘希丹，以及四川达州中心医院的刘杰是文章的共同第一作者。肖瑞平教授和胡新立研究员是共同通讯作者。该课题得到科技部国家重点研发计划、北大清华联合生命中心、膜生物学国家重点实验室、心血管分子医学北京市重点实验室、北大-南京转化医学研究院、以及Boehringer-Ingelheim 博士后基金的支持。
原始论文：
[1] Cui, Q., Li, S., Liu, X., et al. MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia. Cell Metabolism (2025). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.018