Cell：周大旺/陈兰芬/叶丽林团队发现调控T细胞肿瘤免疫功能的生物力学检查点
Cell：周大旺/陈兰芬/叶丽林团队发现调控T细胞肿瘤免疫功能的生物力学检查点
【导读】厦门大学和陆军军医大学研究团队在《Cell》期刊发表重要研究成果，揭示了转录因子Osr2在CD8+T细胞中的作用机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。
细胞外基质（ECM）结构和硬度的改变是癌症的重要特征之一。然而，ECM的生物力学特性是否会影响肿瘤反应性CD8+T细胞的功能，一直是科学界关注的重要问题。
2024年5月13日，厦门大学生命科学学院/翔安医院周大旺教授、陈兰芬教授及陆军军医大学免疫学研究所叶丽林教授等在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表了题为“Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8+ T cell exhaustion in tumor”的研究论文。
该研究表明，转录因子Osr2在活化的CD8+T细胞中选择性诱导，以响应机械应力，机械应力通过Piezo1/CaMKII/CREB/Osr2轴增强CD8+T细胞耗竭，Osr2特异性地削弱了终末耗竭的CD8+T细胞功能，而靶向抑制Osr2信号通路，可增强T细胞介导的实体瘤免疫疗法。
该研究揭示了转录因子Osr2整合生物力学信号并促进肿瘤反应性CD8+T细胞的终末耗竭。Osr2通过偶联T细胞受体（TCR）信号和Piezo1/Ca2+/CREB轴介导的生物力学应力，选择性地诱导肿瘤特异性CD8+T细胞亚群表达。
在实体瘤模型中，敲除Osr2可缓解肿瘤特异性CD8+T细胞或CAR-T细胞的耗竭，而过表达Osr2会促进它们的耗竭。在机制上，Osr2招募HDAC3来重写表观遗传程序，从而抑制细胞毒性基因的表达并促进CD8+T细胞耗竭。
这些发现揭示了Osr2作为生物力学检查点加剧CD8+T细胞耗竭的功能，并可作为增强癌症免疫治疗的新靶点。
厦门大学生命科学学院/翔安医院博士生章津嘉、李俊宏、助理教授侯永强、陆军军医大学免疫学研究所博士生林垚、厦门大学生命科学学院博士后赵昊、史一然为该论文的共同第一作者。厦门大学生命科学学院翔安医院周大旺教授、陈兰芬教授及陆军军医大学免疫学研究所叶丽林教授为论文共同通讯作者。
值得一提的是，该研究团队在肿瘤免疫领域已有多个重要发现。例如，2021年10月21日，周大旺教授、陈兰芬教授等在《Cell》发表研究论文，首次揭示了肿瘤起始的代谢重编程机制；2022年10月7日，叶丽林教授团队在《Cell》发表研究论文，首次发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞。
这些研究成果不仅深化了我们对肿瘤免疫机制的理解，更为开发更有效的肿瘤免疫治疗方法提供了新的思路和靶点。
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