解读GABA：从作用机制到抑制剂应用的探索

解读GABA：从作用机制到抑制剂应用的探索

在哺乳动物的大脑中，GABA占据着主导性的抑制性神经递质地位。而在神经元之间传递信息的突触上，GABA受体是最为常见的单一受体。有一种药物，它能够作用于GABAA受体，通过这种作用，药物能够强化GABA所介导的神经抑制活性，从而实现对癫痫放电扩散和发作的有效控制。

癫痫，俗称“羊癫疯”，是一种多病因引起的神经系统疾病，其特征为大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍。主要临床表现为抽搐、意识丧失数秒、肌阵挛、肌张力丧失以及肌肉收缩持续时间延长等。目前全球癫痫患者超过5000万人，中国患者人数超过600万人。

抗癫痫药物及作用机制

目前，药物治疗仍是控制癫痫的主要方法。已知抗癫痫药物的作用机制有以下几种(图1)：①阻滞钠通道；②阻滞钙通道；③释放谷氨酸；④激活兴奋性受体；⑤增强γ-氨基丁酸(γ-Aminobutydc acid，GABA)[1]。

图1：引起癫痫的主要神经递质[2]

治疗癫痫的主流药物包括：普瑞巴林(Pregabalin)、丙戊酸钠(Sodium Valproate)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、奥卡西平(Oxcarbazepine)、拉莫三嗪(Lamotrigine)。当前许多使用的抗癫痫药通过增强GABA的功能起作用，其中普瑞巴林是一种新型神经递质GABA结构类似物，同时瞄准“抗癫痫”与“神经痛”领域。在全球市场，普瑞巴林是辉瑞的超级重磅药物，曾为辉瑞贡献近10%的销售额。

GABA及其受体

GABA是中枢神经细胞中主要的抑制性神经递质，通过GABA受体调节神经元的兴奋性及其它神经递质的分泌。GABA由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶(GAD)作用下生成，被GABA转氨酶(GABA-T)分解代谢，其在突触前末端从囊泡中释放出来后，激活GABA受体，包括激活GABAA受体(type A GABA receptor)和GABAB受体(type B GABA receptor)。最后，释放的GABA被GABA转运蛋白(GAT-1和GAT-3)吸收回到神经元的突触前区室或星形胶质细胞中(图2)。

图2：GABA信号传导[3]

GABA受体中，最为丰富和重要的是GABAA受体(图3)，该类受体功能缺陷导致相应的神经精神功能紊乱，包括癫痫、焦虑和失眠。GABAA受体分布于整个神经系统，属配体门控离子通道受体，有16种以上亚型，由GABA识别位点、安定识别位点和Cl-通道三部分组成。GABAA受体兴奋时打开氯离子通道，氯离子内流使突触后膜超极化，引起快抑制性突触后电位。GABAB受体属于G蛋白偶联受体家族的C家族，在中脑和脊髓都有表达，其通过G蛋白偶联的钾离子通道开放增加钾离子外流导致细胞膜超极化，产生慢抑制性突触后电位。

图3：GABAA受体家族结构示意图[4]

GABAA相关的抗癫痫药物

目前作用于GABAA受体的抗癫痫药物以不同机制发挥抗癫痫作用，主要包括：1. 苯二氮卓(Benzodiazepine)和巴比妥酸盐(Barbiturate)激活GABAA受体，超极化神经元膜电位，使其不能产生动作电位；2. 噻加宾(Tiagabine)通过选择性抑制GABA转运体1引起神经元和胶质细胞减少GABA的摄取；3. 维卡他林(Vicataline)通过抑制GABA转氨酶而增加突触中GABA的浓度；4. 加巴喷丁(Gabapentin)为GABA前体，容易通透血脑屏障进入脑内，可以增加脑内突触GABA浓度；5. 西诺氨酯(Sinobamate)是高亲和力GABA受体的正向变构调节剂，不依赖苯二氮卓类药物结合位点而激活GABA受体活性；6. 神经类固醇加奈索酮(Ganaxolone)通过与GABAA受体结合，增加氯通道通透性从而增强GABA的神经元抑制作用。

作用于GABA的临床药物

GABA受体是一个重要的抗癫痫靶标，除抗癫痫外，还能作为镇痛、麻醉、抗癌等疾病的靶标。目前针对GABAA和GABAB受体已经开发了许多成功上市的小分子药物，同时也有许多正处于临床研究中，其中作用于GABAA受体的临床在研药物有Gaboxadol,Melt-100,Zuranolone,RG-7816,SAGE-324,Darigabat和Deuterated etifoxine(表1)。

表1：作用于GABAA的临床药物（数据来源：汤森路透）

此外，作用于GABAB受体的临床在研药物有PXT-3003和Arbaclofen(表2)。

表2：作用于GABAB的临床药物（数据来源：汤森路透）

抗癫痫药物的研发面临着重重挑战，这主要源于癫痫发病机理的复杂性、患者病因的多样性以及显著的个体化差异。其中，强化GABA的作用并激活GABA受体，被视为开发新型抗癫痫药物的关键策略之一。在当前的治疗策略基础上，我们的重要目标之一是研发出能够作用于GABA受体，同时拥有显著疗效、更高耐受性和安全性的抗癫痫药物。

参考文献:

1. 杨露, 等. 抗癫痫药物开发的发展态势分析. 生物生产技术. 2016.02.
2. Akyuz, E., et al. Revisiting the role of neurotransmitters in epilepsy: An updated review. Life Sciences. 2021; 265: 118826.
3. Kang, JQ. Defects at the crossroads of GABAergic signaling in generalized genetic epilepsies. Epilepsy Res. 2017; 137:9–18.
4. Yuan, H., et al. Ionotropic GABA and Glutamate Receptor Mutations and Human Neurologic Diseases. Mol Pharmacol. 2015 Jul;88(1): 203–217.