HER2 | 实体瘤治疗的重要靶点

HER2 | 实体瘤治疗的重要靶点

HER2（人类表皮生长因子受体2型）是一种在多种癌症，尤其是在乳腺癌和胃癌中常见的分子靶点。2024年11月，Jazz Pharmaceuticals的Zanidatamab获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性胆道癌成人患者，这是首款获批的HER2双表位双抗药。本文将详细介绍HER2的结构、信号通路及其相关临床药物。

1. 关于Her2

1.1 Her2的结构及分布

人类表皮生长因子受体 (HER) 是一个由 4 种跨膜酪氨酸激酶受体组成的家族，即 EGFR（也称为 HER1）、HER2、HER3 和 HER4，它们可以相互二聚化并介导细胞生长、分化和存活。 4 种 HER 受体形成十种不同的同二聚体和异二聚体，从而可以整合复杂的生物信号事件。HER2 的过度表达已被证明与侵袭性肿瘤相关，使其成为开发抗癌药物的关键目标。

研究表明，HER 受体家族的胞外结构域 (ECD) 由四个子结构域 (I-IV) 组成，并且 ECD 只能以两种形式存在：束缚形式和延伸形式。束缚形式下，由于子结构域 II 和子结构域 IV 之间存在相互作用，ECD 无法介导二聚化。 然而，在延伸形式下，受体的二聚化元素完全暴露，从而允许二聚化和信号传导。HER2 的独特之处在于它以组成性延伸形式存在，这是由于通过子结构域 I 和 III 之间的直接相互作用实现稳定，这既解释了为什么 HER2 是其他 HER 家族成员的首选结合伙伴，也解释了其在肿瘤发展中的重要性。

（图源：HER2-Positive Gastric Cancer: The Role of Immunotherapy and Novel Therapeutic Strategies）

1.2 Her2介导的信号通路

HER2 胞外域没有已知的配体，其通过同源或异源二聚体的形成而激活。这些二聚体导致胞质域中酪氨酸激酶残基的磷酸化，这些残基可作为激活下游 PI3K 和 MAPK 信号通路的蛋白质的对接位点，从而导致细胞周期进展和增殖。

（图源：HER2(+) advanced gastric cancer: Current state and opportunities (Review)）

2. Her2临床药物

目前针对HER2的药物主要包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抗体-药物偶联物（ADC）。此外，抗体的作用机制主要涉及两个方面：与HER2蛋白的胞外结构域结合，阻止含HER2的异二聚体的形成，调节ERBB2信号的下游效应子，以及募集胞外免疫细胞进行抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。代表性药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ZW25。ZW25是一种双特异性抗体，可以靶向HER2胞外区域II（帕妥珠单抗结合位点）和IV（曲妥珠单抗结合位点），并激活ADCC。

2.1 单克隆抗体类药物

赫赛汀（Trastuzumab） ：这是最早的HER2靶向治疗药物之一，作为一种单克隆抗体，能够与HER2受体结合，抑制其下游信号通路，阻止癌细胞增殖。赫赛汀已广泛用于HER2阳性乳腺癌和胃癌的治疗。

帕妥珠单抗（Perjeta） ：与赫赛汀类似，帕妥珠单抗也是一种抗HER2的单克隆抗体，但它通过不同的机制发挥作用，它能够同时阻止HER2的二聚化并增强免疫系统对癌细胞的攻击。

（图源：Slideshare net）

2.2 小分子抑制剂

拉帕替尼（Lapatinib） ：这是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够靶向HER2受体的酪氨酸激酶活性，并通过口服给药方式应用于HER2阳性乳腺癌的治疗。拉帕替尼可单独使用，也可以与其他药物联合使用，以提高疗效。

Neratinib ：这是另一种HER2酪氨酸激酶抑制剂，通常用于治疗HER2阳性的乳腺癌，尤其是在赫赛汀治疗后仍然存在病情进展的患者。

（图源：Network of Cancer Research）

2.3 ADC

Enhertu（DS-8201） ：这是目前一个很有前景的抗HER2的ADC，已经在多项临床试验中展示了显著的疗效。与传统的抗HER2药物相比，Enhertu具有更强的抗癌作用，特别是在赫赛汀耐药的患者中。该药物结合了靶向HER2的抗体与高效的细胞毒性药物，能够将毒素直接递送至肿瘤细胞。

（图源：Ceative-biolabs）

KADCYLA（T-DM1） ：这是一种抗HER2的抗体-药物偶联物（ADC），结合了赫赛汀和细胞毒性药物美托达米辛（DM1）。这种药物将细胞毒素直接输送到HER2阳性肿瘤细胞中，从而提高了疗效并减少了对正常细胞的伤害。

（图源：Profiling and targeting HER2-positive breast cancer using trastuzumab emtansine.）

HER2靶向药物的研发已取得显著进展，但随着耐药性和疗效差异的出现，但耐药性仍然是治疗中的主要挑战之一。HER2阳性癌症可能在治疗过程中发生适应性变化，导致抗HER2药物失效。因此，开发新的疗法以克服耐药性仍然是一个重要的研究方向。

参考文献

1. Hao, Y., et al., Cryo-EM Structure of HER2-trastuzumab-pertuzumab complex. PLoS One, 2019. 14(5): p. e0216095.

2. Bai, X., et al., Structure and dynamics of the EGFR/HER2 heterodimer. Cell Discov, 2023. 9(1): p. 18.

3. Pous, A., et al., HER2-Positive Gastric Cancer: The Role of Immunotherapy and Novel Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci, 2023. 24(14).

4. Hu, H.H., et al., HER2(+) advanced gastric cancer: Current state and opportunities (Review). Int J Oncol, 2024. 64(4).

5. Zhu, K., et al., HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review. Biomark Res, 2024. 12(1): p. 16.