促进癌细胞增殖和舒尼替尼耐药！首都医科大学发文：有价值的癌症预后生物标志物
促进癌细胞增殖和舒尼替尼耐药！首都医科大学发文：有价值的癌症预后生物标志物
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是一种常见的肾癌类型，其发病率近年来持续上升。目前，舒尼替尼是治疗晚期肾癌的主要药物之一，但其耐药性问题一直困扰着临床医生。近日，首都医科大学研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一项重要研究成果，发现MAGI3蛋白在ccRCC中具有重要调控作用，其表达水平与癌症进展和舒尼替尼耐药性密切相关，可作为潜在的预后生物标志物。
肾细胞癌（RCC）是一种致命性极高的泌尿系统恶性肿瘤，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的亚型，近年来其发病率持续上升。早期或局限性肾细胞癌与转移性肾细胞癌（mRCC）的生存率存在显著差异，局限性肾细胞癌的总体生存率良好，而转移性肾细胞癌在 5 年内的生存率则在 5%至 12%之间。对于早期或局限性 ccRCC，手术肾切除术是一种非常有效的治疗方法。传统的治疗策略通常不包括额外的辅助治疗，尤其是对于低风险或早期病例，如 I 期患者。值得注意的是，约 25%的局限性 ccRCC 患者在接受局部治疗后会出现复发。然而，缺乏可靠的生物标志物使得准确识别高危局限性 ccRCC 患者以进行分层和个性化管理成为一项挑战。
转移性肾细胞癌（mRCC）是一种危及生命的疾病，其总体生存率（OS）较低。尽管诊断技术有所进步，但仍有约 20% 至 30% 的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者在确诊时已出现局部或远处转移。目前的治疗方法效果有限，这主要是由于 mRCC 对化疗或放疗具有内在耐药性。细胞因子治疗仅对一小部分患者有益，5 年生存率却仅为 9%。
近来，已研发出几种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用于治疗晚期肾细胞癌（aRCC）或转移性肾细胞癌（mRCC）。值得注意的是，舒尼替尼已被证实是一种有效的首选疗法，显著延长了 aRCC 或 mRCC 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管其疗效显著，但舒尼替尼也存在局限性，客观缓解率约为 30%，且相当数量的患者最终因产生耐药性而复发。
2月16日，首都医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“MAGI3 enhances sensitivity to sunitinib in renal cell carcinoma by suppressing the MAS/ERK axis and serves as a prognostic marker”的研究论文，本研究中，通过临床数据集的全面生物信息学分析，研究人员发现 MAGI3 与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的进展有关。MAGI3 水平低是 ccRCC 的高危因素，表明其具有作为预后标志物的潜力。通过与 MAS 受体的相互作用，MAGI3 被确定为细胞增殖的调节剂以及 ccRCC 中舒尼替尼耐药性的决定因素，其作用机制是通过 Ang-(1-7)/MAS/ERK 轴实现的。ccRCC 患者中 MAGI3 表达的缺失激活了 ERK 信号通路，这既促进了癌症的进展，也导致了舒尼替尼耐药性。因此，本研究不仅突显了 MAGI3 在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）进展和舒尼替尼耐药性中的关键作用，还进一步证实了 MAGI3 作为预测标志物的潜在价值。
MAGI3通过体内MAS/ERK轴调节细胞增殖
在将过表达MAGI3的786-O细胞注射入BLAB/c裸鼠体内并用Ang-(1-7)进行治疗的荷瘤实验中，MAGI3的过表达显著抑制了异种移植瘤的生长。这些肿瘤的重量和体积均有所减少，Ki67和磷酸化ERK的表达也降低，这突显了MAGI3的调节作用。
为了在体内确认MAGI3对肾细胞中ERK激活的影响，研究人员构建了MAGI3基因敲除（KO）小鼠。免疫组化结果一致显示，MAGI3缺陷小鼠的肾脏中磷酸化ERK显著积累。重要的是，蛋白质印迹分析表明，在用A779处理的小鼠中，MAGI3敲低并未诱导ERK通路的激活。
体内小鼠实验以及临床数据分析明确表明，在缺乏MAGI3的情况下，MAS介导的ERK通路激活及其促增殖效应在肾透明细胞癌（ccRCC）的早期阶段就显著增加。总之，这些发现共同证实了MAGI3在体外和体内环境中通过调节MAS/ERK轴抑制肾细胞增殖的关键作用。
MAGI3在体内抑制MAS诱导的透明细胞肾细胞癌肿瘤增殖
MAGI3调节肾透明细胞癌细胞对舒尼替尼的敏感性
在一项针对接受舒尼替尼治疗的肾透明细胞癌（ccRCC）患者的临床研究中，采用免疫组化（IHC）染色法发现，MAGI3水平较高且磷酸化ERK水平较低的患者对治疗反应良好，而反应不佳的患者则表现出相反的情况。MAGI3蛋白水平与磷酸化ERK水平之间存在显著的负相关。MAGI3中高表达（H/M，H评分≥4）的患者对舒尼替尼的反应率明显高于低表达（H评分≤3）的患者，这表明MAGI3表达与舒尼替尼反应在临床环境中存在关联。
这一观察结果得到了TCGA数据集的验证。对舒尼替尼治疗有反应的患者MAGI3水平高于无反应者。MAGI3mRNA水平高-中（H/M，>200 RPKM）的患者对舒尼替尼治疗的反应率显著高于低（L，<200 RPKM）水平的患者（72.7%对24.3%）。Kaplan-Meier分析表明，L组患者的总生存期（OS）明显差于H/M组，风险比（HR）为3.126（95%置信区间：1.388-7.04）。此外，低MAGI3组在与细胞增殖、MAS受体激活和ERK1/2激活相关的基因特征方面表现出显著富集。
综合来看，这些发现有力地表明，在肾透明细胞癌患者中MAGI3表达的下调会启动MAS/ERK信号通路的激活，从而导致对舒尼替尼产生耐药性。