血栓性微血管病（TMA）：病因、诊断与治疗全解析

血栓性微血管病（TMA）：病因、诊断与治疗全解析

血栓性微血管病（TMA）是一组少见而重要的临床综合病征，年发病率5~53/100万。其主要特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及微循环血栓造成的器官受损。TMA中最主要的疾病为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS）与非典型性HUS（aHUS）。三种疾病的病理特征与临床表现相似，鉴别诊断有一定的困难，并且在发病时都可用血浆置换治疗，因此曾经有人主张统称为TTP-HUS综合征。近10年来对TTP、HUS与aHUS的病因、发病机制、临床特点与治疗的研究有了新的突破，鉴别TTP、HUS与aHUS提高治疗效果与改善预后具有重要的意义。

显微镜下可以看到受损红细胞或裂细胞的小碎片，未成熟红细胞数量增加，血小板的数量减少

流行病学

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

TTP的年发病率估计为每百万人中3-11例。女性略多于男性，尤其是在育龄期的女性中发病率较高。获得性TTP比先天性TTP更为常见，约占TTP病例的95%。

溶血性尿毒症综合征（HUS）

典型HUS主要发生在儿童，年发病率约为每10万人中1-2例。大多数病例与志贺毒素（由大肠杆菌O157:H7等细菌产生）感染有关，通常在感染后1-2周内发病。

非典型HUS是一种罕见病，年发病率估计为每百万人中0.5-2例。可发生于任何年龄段，但儿童期和青年期较为常见。

补体介导的TMA

补体介导的TMA包括多种由补体系统异常引起的疾病，除非典型HUS外，还包括一些由补体抑制剂治疗的疾病。这些疾病通常具有遗传背景，发病率较低，但病程严重。

TMA的发病率在不同地理区域和种族之间存在差异。例如，获得性TTP在非洲裔美国人中的发病率较高，而aHUS的基因突变频率在不同种族中有所不同。环境因素和饮食习惯也可能影响TMA的发病率，特别是在典型HUS的传播中，饮食卫生和水质安全是重要因素。

危险因素

临床分类

TMA的病因与发病机制

1. TTP：TTP患者缺乏血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）的活性，使血浆中超大分子量vWF多聚体增多，后者增加血小板的黏附与聚集能力。多数患者为体内产生抗ADAMTS13自身抗体，少数为先天性酶缺乏。但严重的ADAMTS13缺乏仅见于50%~72%的TTP患者，部分原因是继发性TMA患者的ADAMTS13活性无明显降低但仍被诊断为TTP；另一方面，可能有相当一部分aHUS患者被误诊为TTP。

2. HUS：HUS由大肠埃希菌（O157:H7）感染引起。该菌株产生的志贺毒素包含一个A亚单位和5个B亚单位。每个B亚单位可以与神经酰胺三已糖苷受体（糖蛋白Pb3）中的末端半乳糖以高亲和力结合，该受体存在于肾小球系膜细胞和血小板膜表面，导致肾小球血管内皮细胞肿胀、破坏与血栓形成。某些非0157:H7系的大肠埃希菌菌株与1型志贺痢疾杆菌也产生引起腹泻与HUS的志贺毒素及外毒素。

3. aHUS：aHUS的病因与发病机制目前已确定，为补体旁路途径过度活化引起。旁路激活途径从水解补体C3生成C3b开始，C3b与B因子结合，然后被血清中D因子裂解形成C3转化酶（C3bBb），C3b与C3转化酶结合形成C5转化酶，最后形成C5b-9攻膜复合物。旁路激活途径主要受三个调控蛋白控制，包括补体蛋白H（CFH）、补体蛋白I（CFI）及膜辅因子蛋白（MCP）。补体调控蛋白基因突变是aHUS发病的主要原因，其中CFH基因突变占30%，CFI基因突变占12%，MCP占15%。最近有人发现，补体C3或B因子的某些突变能加强C3与B因子的结合（gain of fuction），促进C3转化酶的形成并导致aHUS。Delvaeye等报告，凝血酶调节蛋白（thrombomodulin，TM）除使凝血酶活化蛋白C与凝血酶活化纤溶抑制物（TAFI）外，还可加速CFI介导的C3b灭活，TM基因突变是少数aHUS患者的发病原因。此外，5%~10%患者是由于机体产生抗CFH自身抗体，个别病例为抗CFI自身抗体，引起了获得性aHUS。

TMA诊断

临床表现

1. 微血管病性溶血性贫血（MAHA）

• 乏力和疲劳：由于红细胞破坏，患者常感觉极度乏力。
• 黄疸：溶血导致血清胆红素水平升高，出现黄疸。
• 苍白：由于贫血，皮肤和黏膜显得苍白。

2. 血小板减少出血倾向

• 皮肤出现瘀点、瘀斑，牙龈和鼻腔出血，严重时可出现内脏出血。紫癜：皮肤表面出现大片紫癜。

3. 肾脏受累急性肾损伤

• 表现为少尿或无尿，肾功能急剧下降。
• 血尿和蛋白尿：尿液中可见血液和蛋白质，提示肾小球受损。

4. 神经系统症状

• 头痛：常见的早期症状。
• 精神状态改变：包括意识模糊、神志不清、定向障碍。
• 癫痫发作：严重时可出现癫痫发作。
• 昏迷：在极端情况下，患者可能陷入昏迷。

5. 胃肠道症状

• 恶心和呕吐：较为常见，尤其是在HUS患者中。
• 腹痛：可能伴有腹泻或便秘。

6. 心脏

• 心律失常：由于微血管内血栓形成，心脏血流受阻，可能出现心律不齐。
• 心肌缺血：心肌供血不足，严重时可导致心力衰竭。

7. 其他系统

• 受累肺部症状：如呼吸困难、胸痛，可能由肺内微血管血栓引起。
• 肝脏受累：肝功能异常，转氨酶升高。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

五联症：经典TTP表现为MAHA、血小板减少、神经系统症状、肾功能不全和发热，但实际临床中并不总是全部出现。

典型HUS

多由志贺毒素引起，常见于儿童，表现为严重的肾功能不全和胃肠道症状。

非典型HUS（aHUS）

与补体系统异常相关，常伴有全身多器官功能障碍。

TTP诊断

1. 临床评估

• 症状和体征
• 血小板减少：导致皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等出血症状。
• 微血管病性溶血性贫血（MAHA）：表现为乏力、黄疸、贫血。
• 神经系统症状：包括头痛、意识模糊、癫痫发作，严重时出现昏迷。
• 肾功能障碍：包括少尿、无尿、血尿和蛋白尿。
• 发热：部分患者可能会有发热。

2. 实验室检查

• 常规检查
• 全血细胞计数（CBC）：显示血小板减少和贫血。
• 外周血涂片：可见破裂的红细胞（schistocytes），提示微血管病性溶血。
• 乳酸脱氢酶（LDH）：升高，提示溶血。
• 间接胆红素：升高，提示溶血。
• 肾功能检查：血清肌酐和尿素氮（BUN）升高。

3. 特异性检测

• ADAMTS13活性测定
• ADAMTS13酶活性：TTP患者ADAMTS13活性通常<10%。
• 若ADAMTS13活性显著降低且伴有抑制性抗体，强烈提示TTP。
• ADAMTS13抑制物检测：通过检测患者血清中的ADAMTS13抑制物，进一步确诊TTP。

4. 评分系统
   使用评分系统（如PLASMIC Score）评估TTP的可能性：

• 0～4 分为低危：预测效率 <5%；
• 5 分为中危：预测效率 5%～25%；
• 6～7 分为高危：预测效率 60%～80%

TMA治疗选择

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

• 血浆置换（Plasma Exchange, PEX）

• 通过去除患者血浆中的ADAMTS13抑制性抗体和补充正常的ADAMTS13酶。

• 每日进行血浆置换，直到血小板计数和LDH水平恢复正常。

• 通常需数天至数周。

• 及时进行血浆置换的TTP患者预后显著改善，未治疗的死亡率高达90%，而及时治疗可将死亡率降至10-20%。

• 免疫抑制治疗

• 糖皮质激素：如泼尼松，常与血浆置换联合使用。

• 利妥昔单抗：一种抗CD20单克隆抗体，用于减少B细胞介导的ADAMTS13抑制性抗体产生。

• 结合免疫抑制治疗可以进一步减少复发风险，改善长期预后。

• 其他药物

• Caplacizumab：一种抗vWF的单克隆抗体，能够抑制vWF介导的血小板聚集。

• 常用于急性期TTP的辅助治疗。

• 能显著缩短血小板恢复时间，减少复发率。

• 及时治疗的TTP患者短期预后较好，但需监测可能的并发症，如感染和出血。

• 部分患者可能经历复发，需长期随访和管理。

• 定期监测ADAMTS13活性水平可帮助预测复发风险。

补体介导的TMA

• ULTOMIRIS和Ravulizumab：有效抑制补体系统过度激活。
• 补体抑制剂治疗改善了患者的预后，显著降低了急性发作的频率和严重性。
• 针对补体系统基因突变的基因治疗正在研究中，可能为未来提供新的治疗途径。

溶血性尿毒症综合征（HUS）

• 典型HUS（由志贺毒素引起）

• 维持水、电解质平衡。

• 对于急性肾衰竭患者可通过血液透析治疗。

• 针对特定感染源，可能使用抗生素，但需谨慎以避免内毒素释放加剧病情。

• 多数儿童患者预后良好，但部分患者可能会有长期的肾功能损伤。

• 非典型HUS（aHUS）

• 补体抑制剂ULTOMIRIS：一种终末补体抑制剂，能够阻止补体系统的过度激活。

• Ravulizumab：另一种长效补体抑制剂，与ULTOMIRIS作用机制类似。

• 补体抑制剂显著改善了aHUS患者的预后，减少了急性发作和长期肾功能损伤的风险。

• 在无法立即获得补体抑制剂时血浆置换作为临时措施。

• 支持治疗在缓解症状方面有效，但长期预后取决于补体抑制剂的使用。

TTP治疗

• 血浆置换

• 免疫

• ① 大剂量激素；

• ② IVIG：疗效不及 PE，仅适用于难治性 TTP 或多次复发的病例；

• ③ 其他免疫抑制剂：硼替佐米、环孢素等

• 靶向

• 利妥昔单抗

• 急性发作期使用利妥昔单抗可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期；

• 利妥昔单抗推荐剂量为 375 mg/m²，每周 1 次，连续应用 4 周；

• 小剂量利妥昔单抗治疗（100 mg，每周 1 次，连用 4 周）的效果在探索中；

• 建议利妥昔单抗在血浆置换后开始用药，与下次血浆置换间隔 20～24 h。

• 卡普赛珠单抗（Caplacizumab）

• 为靶向血管性血友病因子（vWF）片段的抗体。

• 通过阻断超巨大血管性血友病因子（VWF）多聚体与血小板的相互作用，从而减少 vWF 介导的血小板黏附和血小板消耗；

• 适用于获得性血栓性血小板减少性紫（aTTP）成年患者，与血浆置换和免疫抑制治疗联用；

• 卡普赛珠单抗首次 10 mg 静脉输注，次日起每日 10 mg 皮下注射，停止血浆置换后仍需持续使用 30d。

HUS治疗

aHUS治疗

结束语

TMA是一类严重的疾病，不及时予以恰当治疗很易导致死亡。虽然TTP、HUS与aHUS的病因不同，但基本病理变化都是血栓性微血管病，并且都有不同程度的补体激活与血管损伤。目前对这类疾病还主要依靠临床判断。最近的研究强调了对TMA分子机制的深入理解，这有助于开发更为针对性的治疗方法。例如，基因检测可以帮助识别遗传性TMA，并指导个体化治疗。未来，随着对TMA病理生理机制的进一步研究，可能会有更多的新型治疗方法和预防策略出现，提高重症患者的预后。