我，催生全球首款CRISPR基因编辑药，进入新征途
我，催生全球首款CRISPR基因编辑药，进入新征途
2023年年底，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）和CRISPR Therapeutics共同开发的基因编辑疗法Casgevy先后在英美获批上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT），引发行业广泛关注。作为全球首款基于CRISPR技术的体外基因编辑疗法，Casgevy的问世具有跨时代意义：这意味着2020年被授予诺贝尔化学奖的CRISPR技术由实验室走入业界首次成药，基因编辑技术由此进入一个全新的时代。与此同时，Casgevy高达220万美元（约合人民币1570万元）的定价，再一次将基因疗法的高定价和可及性推上了舆论争议的风口浪尖。
而鲜为人知的是，这一全球首款基于CRISPR技术的体外基因编辑疗法的诞生，与一位中国创业者息息相关。2018年，正在哈佛大学医学院进行博士后研究工作的吴宇轩，参与了通过CRISPR技术高效编辑造血干细胞中BCL11A增强子，以治疗地中海贫血和镰状细胞贫血的临床策略开发，该研究为全球首个CRISPR基因编辑药物Casgevy的诞生奠定了重要基础。
尧唐生物创始人 吴宇轩
先把成本降下来
与基因编辑技术相关的细胞疗法目前已上市的产品定价均在百万元人民币，而基因疗法更是定到了千万元级的“天价：从定价212.5万美元（合约1358万元人民币）的基因疗法Zolgensma（诺西那生钠）到定价425万美元（合约3066万元人民币）的一次性基因疗法Lenmeldy，“全球最贵药物”的称号虽不断快速易主，但始终在基因疗法领域。
与传统化药或者生物单抗药不同，细胞及基因药物生产工艺更为复杂，生产成本在整个药品定价中的占比也更大。吴宇轩向医药魔方Invest介绍，目前传统基于病毒载体的基因治疗药物生产成本能够达到几十万元，而尧唐生物则有信心在商业化后将生产成本降到5%甚至更低。这源于尧唐生物体内基因编辑药物使用的基于脂质纳米颗粒（LNP）的非病毒载体递送技术和对LNP-mRNA药物生产工艺的深刻理解。
“目前已上市的细胞和基因疗法（CGT）定价高，主要是因为在生产过程中培养和分离细胞的成本高。多数CGT最早使用的是腺相关病毒(AAV)等病毒作为递送系统，病毒的培养过程就需要用到大量细胞。如果药物靶向的是肝脏这类很大的器官，通过静脉给药就需要很多病毒载体，成本就更高了。”吴宇轩分析道。
“只有脱离细胞才有可能降低成本。”作为迄今为止唯一在临床上已经获得验证的非病毒递送系统和药物，LNP-mRNA 就成了吴宇轩最为重要的考量。
“之所以选择LNP-mRNA，除了不需要细胞培养外，是因为还有一个很重要的点：它是天然的通用型药物，能一次性大量生产，每个病人回输的药物相同，成本自然就降下来了。”
一条生产线只能服务于一个患者，这是自体型基因编辑药物的困局，也是定价不得不高的一大重要原因。当基因编辑疗法能从自体型发展为通用型，才是真正能被称之为“药”的时候。
吴宇轩用化药、生物大分子药物的生产成本来形容未来非病毒体内基因编辑疗法的生产成本。“可以将LNP-mRNA想象成一个纯化学药物的生产系统。”
此外，适应症的拓展在一定程度上也可以平摊和降低研发成本，让产品有更多降价的空间。
“LNP-mRNA可以适用于更多的适应症。它被验证的第一个具有临床效果的器官是肝脏，目前在肝脏递送方面效率很高，因此可以实现很好的体内基因编辑效果。针对肝脏这一个器官已经有很多适应症可以进行治疗，比针对造血干细胞可以做的事情更多。”吴宇轩说。
尧唐生物产品管线（图片来源：尧唐生物官网）
尧唐生物的产品管线中治疗家族性高胆固醇血症（FH）的在研药物YOLT-101、治疗动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的在研药物YOLT-102，以及未披露适应症的在研药物YOLT-103，靶向的均是肝脏。
今年4月，尧唐生物的体内基因编辑药物YOLT-101已完成首例受试者给药，有望为FH患者提供更多治疗方案。
除了靶向肝脏外，尧唐生物管线中还有多款靶向肝脏外的在研产品。
直接靶向目标基因，通过基因编辑技术对目标基因进行编辑，从而达到治疗疾病的效果，这或许是对基因编辑技术治疗遗传性疾病的最初设想，也是尧唐生物产品管线中5款针对遗传性疾病产品的由来。
作为尧唐生物产品管线中进展速度最快的治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变（Transthyretin Amyloidosis, ATTR）在研药物YOLT-201，其临床开发速度不仅决定着尧唐生物在国内体内基因编辑疗法赛道的排位，也影响着中国体内基因编辑疗法在国际上的进展。
“LNP-mRNA不仅适用于遗传性疾病、罕见病，还可以向常见病发展。这其中有一个深层次的原因：其安全性很好，副作用非常低，远超AAV系统给药时的效果。AAV系统不可避免地会在一些人体内引发严重的免疫反应，因此许多病人在接受治疗后需要持续关注安全性问题，长期支付治疗费用。我们在之前进行的两个临床实验中观察到LNP-mRNA系统在安全性方面表现很出色，引起的免疫反应非常弱，可以让患者的治疗成本进一步减少。”吴宇轩解释道。
天价药物能否实现降价，这与技术研发程度、生产工艺、团队能力等息息相关。而尧唐生物能否攻克这些难题？答案写在了他们的发展历程中。
基因编辑、LNP和mRNA的相遇
今年2月，发表在国际期刊Cell（《细胞》）上的文章Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies（CRISPR基因组编辑技术的过去、现在和未来）中提到，2012年Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier等人的研究证明了CRISPR-Cas9系统可以在体外让目标DNA双链断裂。随后，2013年张锋在Science（《科学》）上发表论文，首次将CRISPR-Cas9基因编辑技术改进并应用于哺乳动物和人类细胞。
几乎与国外研究同步，2012年博士毕业后，吴宇轩加入中科院上海生化细胞所，着手研究CRISPR介导的小鼠胚胎以及精原干细胞中的基因修复，并在国际上首次证明了CRISPR可以在动物个体水平进行遗传疾病的修复和治疗。
随着研究的深入，吴宇轩感受到基因编辑技术将在造血干细胞中大有作为，进而去了哈佛医学院和波士顿儿童医院深造。期间，他开发和优化了造血干细胞中基于CRISPR/Cas9的基因编辑系统，通过高效激活胎儿血红蛋白的表达来治疗地中海贫血及镰刀状贫血疾病，是国际上首例基于CRISPR的血红蛋白疾病的基因治疗策略。这也为Casgevy的诞生埋下重要“伏笔”。
2018年回国后，吴宇轩携手邦耀生物开发优化了造血干细胞中基于CRISPR/Cas9的基因编辑系统并成功开发了造血干细胞中基因编辑的放大工艺 ，主导全球首例CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫的临床研究，实现两名患者完全治愈。
而这段经历让吴宇轩深入了解了LNP为重要载体的非病毒递送系统优势、拥有了将实验室技术转化为满足临床需求的基因编辑疗法全面实操经验，同时也让他意识到以细胞为基础的体外基因编辑疗法的局限性：治疗流程复杂且风险和成本高。
看到了优势和局限，吴宇轩决定用非病毒递送系统来开启基因编辑赛道的新征程——体内基因编辑疗法。2021年，吴宇轩创立尧唐生物。
从胚胎干细胞到造血干细胞，再到重度地贫患者的治愈，吴宇轩的研究成果与基因编辑技术的发展相互交织，彼此成就。迭代至今，基因编辑技术的下一个突破点会在哪里？吴宇轩的回答是LNP-mRNA。
与吴宇轩有相同看法的人，是王子君。在国外顶级基因编辑技术公司Beam、“基因书写”创新公司TesseraTherapeutics和专注mRNA药物和疫苗开发公司Providence Therapeutics等多个全球知名公司担任过高级科学家、首席科学家的王子君，在LNP-mRNA药物设计、筛选、优化、工艺放大和分析方法开发上拥有多年经验。
mRNA技术在新冠疫苗的研发上“大放异彩”，多款mRNA疫苗的获批上市让这项技术更加成熟，也让吴宇轩看到了适合的时机。LNP作为最先进的载体之一，既是核酸药物递送的关键，也决定了药效“天花板”和适应症范围，继而成为mRNA药物研发难以分割的部分。而LNP-mRNA生产工艺更是关键中的关键，全球掌握这项技艺并有多年实战经验的人屈指可数。
新冠疫苗之后，LNP-mRNA药物的下一个“用武之地”在何处？包括Moderna、BioNTech和CureVac“mRNA三巨头”在内的公司均在思考这个问题。而王子君给出的答案是基因编辑。
技术研究上的不谋而合，让王子君接受了吴宇轩的邀请，加入了尧唐生物，负责LNP递送系统开发、工艺优化和药物生产。吴宇轩和在基因编辑领域拥有数十年开发和产业转化经验的陆钰明共同负责基因编辑技术开发和编辑器进化平台。
就这样，手握两项在近十年迅猛发展技术的三人汇聚在了尧唐生物，并继续向体内基因编辑疗法发起“攻坚战”。
今年3月，尧唐生物宣布其自主研发的首个体内基因编辑药物YOLT-201的临床试验申请（IND）已获得中国国家药品管理局药品审评中心（CDE）批准，标志着该候选药物正式全面进入注册临床开发阶段。7月，尧唐生物宣布， YOLT-201的一期临床试验已成功完成首例患者入组，标志着该治疗候选药物在临床发展道路上迈出了重要的一步。
自研编辑器，走向国际
让尧唐生物甚至中国医药公司有底气在国际赛道上跑得更远的“杀手锏”是，尧唐生物能做到自研多种编辑器，并可为其他公司赋能。
“基因编辑公司想要生存和发展，就必须进军全球市场。而进入全球市场的前提是，底层编辑器需要有自己的知识产权。如果专利这关过不去，很难去开拓海外市场。”
除了专利问题，吴宇轩还看到目前市面上的编辑器大多仍停留在多年以前的水平，这对于体内基因编辑疗法来说，编辑效率不够。“即使我们将递送系统优化到很高的水平，编辑效率不足的话，依旧无法成药。并且，体内基因编辑器时代，编辑工具的优化是无止境的。”
自2021年吴宇轩决心和同在一个实验室的陆钰明博士合作创建尧唐以来，一直专注于研发并优化基因编辑工具。经过两年多的努力，尧唐生物不仅拥有了具备自主知识产权的全新编辑工具，还打造出了超高通量分子进化平台 (HEPDONE™)。
据了解，该平台致力于挖掘、筛选和进化出国际领先、具备自主知识产权的全新编辑工具，能够根据不同疾病和基因靶点的差异性需求进行定向进化，目前已得到多个系列、上百种全新编辑器。
今年2月，尧唐生物宣布其自主开发的创新型碱基编辑系统（YolBE®）正式获得国家知识产权局（CNIPA）专利授权，成为首个获得国家专利授权的中国自主研发碱基编辑工具。YolBE®作为创新型新一代DNA碱基编辑工具，可全面实现多种功能，提高基因编辑效率以及安全性。
紧接着在今年4月，其创新型DNA编辑系统（YolCas12™）获得了国家知识产权局专利授权。尧唐生物透露，目前以该专利为优先权的国际PCT申请已经递交，下一步将会进入到中国以外的国家或地区。
牢固的专利壁垒、国际化布局、开发迅速的管线、技术领先且互补的管理团队……无一不让投资者为之心动，进而愿意投入超亿元资金做研发支持。
在资本收紧的当下，吴宇轩表示，Biotech依靠创新型“故事”融资的时代已经过去，现在关键还是靠临床数据。“在经济下行时期，我们应该专注于将临床做得更快更好，尽快让更多患者获益。”