未来三年，这 7 款下一代减肥药有望获批上市

未来三年，这 7 款下一代减肥药有望获批上市

随着肥胖问题日益严重，减肥药物的研发也成为了近年来的热门赛道。2024年，司美格鲁肽和替尔泊肽两大减肥药物创造了近133.7亿美元的销售额，但这些药物仍存在需要每周注射、副作用明显等局限性。Nature近期发表的一篇文章介绍了正在开发的下一代减肥药物，这些新兴疗法旨在增强减肥效果、提高耐受性、确保效果持久，并为更广泛的人群找到治疗选择。本文将根据Nature文章分享7款有望在未来几年上市的新一代减肥药物，仅供读者参阅。

礼来：Orforglipron

Orforglipron（LY3502970）是礼来开发的一种非肽类口服GLP-1R小分子激动剂。该药最早由日本公司中外制药株式会社研发，2018年礼来以5000万美元首付款拿到了它的全球开发和商业化权利。目前，Orforglipron正在开展治疗肥胖药物的Ⅲ期临床，是研究进度最快的GLP-1R小分子激动剂。

2023年6月，礼来公布了该药治疗肥胖/超重患者的为期36周的Ⅱ期临床试验（NCT05051579）数据。该研究旨在评估，与安慰剂相比，Orforglipron（12 mg、24 mg、36 mg或45 mg）对肥胖或患有至少一种与体重相关的合并症的超重患者（不包括2型糖尿病）的有效性和安全性。该试验受试者的平均基线体重为109公斤，主要终点为26周时体重相对于基线的变化百分比。

数据显示：

• 在26周主要终点时，Orforglipron显示出了统计显著的剂量依赖性体重减轻：所有剂量组受试者体重降幅区间为8.6%（9.0公斤）至12.6%（13.3公斤），而安慰剂组体重降幅为2.0%（2.1公斤）；
• 36周时，Orforglipron组受试者体重持续下降，所有剂量组降幅区间为9.4%（9.8公斤）至14.7%（15.4公斤），安慰剂组体重降幅为2.3%（2.4公斤）。

安全性方面：与其它肠促胰素类药物相似，最常报告的不良事件是胃肠道反应，通常为轻度至中度，发生在剂量递增期间。

图片来源：参考资料 [3]

从减重曲线来看，Orforglipron在26周治疗时仍然没有到达平台期，之后Ⅲ期临床更长的试验周期，可以期待其有着更好的表现。作为对比，替尔泊肽15 mg在24周时的减重百分比为8%-10%，Orforglipron在临床Ⅲ期上超过替尔泊肽，并不是没有可能。

诺和诺德：CagriSema

CagriSema是长效胰淀素类似物Cagrilintide（2.4 mg）和司美格鲁肽（2.4 mg）的固定剂量组合。诺和诺德正在Ⅲ期研究中评估每周一次皮下注射CagriSema用于治疗超重或肥胖以及2型糖尿病成人患者的效果和安全性。

2024年12月，诺和诺德公布了Ⅲ期试验REDEFINE 1（NCT05567796）的主要结果。REDEFINE 1是一项为期68周的疗效和安全性试验，旨在比较皮下注射CagriSema与单独成分Cagrilintide（2.4 mg）、司美格鲁肽（2.4 mg）和安慰剂的疗效和安全性。该试验受试者的平均基线体重为106.9公斤。

试验数据显示，研究达到了主要终点，在第68周，CagriSema的减重效果显著且优于安慰剂。

• CagriSema组患者在68周后减重22.7%，Cagrilintide组、司美格鲁肽组、安慰剂组患者的这一比例分别为11.8%、16.1%、2.3%
• CagriSema治疗组中，40.4%的受试者在68周后体重减轻25%或更多，Cagrilintide组、司美格鲁肽组、安慰剂组的这一比例分别为6.0%、16.2%、0.9%。
• 当根据治疗策略评估时，CagriSema治疗组受试者体重减轻20.4%，而Cagrilintide组、司美格鲁肽组、安慰剂组患者的体重减轻比例分别为11.5%、14.9%、3.0%。

CagriSema、Cagrilintide、司美格鲁肽均具有良好的安全且性和耐受性。CagriSema最常见的不良反应是胃肠道不良事件，绝大多数为轻度至中度，并随着时间的推移而减轻，与GLP-1受体激动剂类药物一致。

此外，在68周后，CagriSema组中只有57.3%的患者使用最高剂量，而这一比例在接受Cagrilintide、司美格鲁肽治疗的患者中则分别高达82.5%和70.2%。

基于REDEFINE 1试验的结果，诺和诺德计划进一步探索CagriSema的减肥潜力。第二项关键Ⅲ期试验REDEFINE 2的结果预计将在2025年上半年公布，该试验针对患有2型糖尿病和肥胖或超重的成人。

勃林格殷格翰/Zealand Pharma：Survodutide

Survodutide（BI 456906）由勃林格殷格翰和Zealand Pharma共同开发，是一种GLP1R/GCGR双重激动剂，可同时激活GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体。目前，该药正在开展针对肥胖的Ⅲ期临床。

在一项随机、平行分组、剂量探索的Ⅱ期临床试验中，研究人员在不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受试者中比较了皮下给药46周、每周一次Survodutide和安慰剂的效果。试验包括20周的剂量递增期和26周的剂量维持期，评估给药剂量分别为0.6 mg、2.4 mg、3.6 mg和4.8 mg。该Ⅱ期研究包括两项分析：计划治疗分析（随机分组时分配的剂量，也是主要终点）和实际治疗分析（治疗结束时的剂量）。

根据2023年6月公布的数据，实际治疗分析结果显示，完成研究的4.8 mg剂量组受试者体重下降接近19%。计划治疗分析结果显示，随机分组至4.8 mg剂量组的所有受试者体重下降接近15%。而且，Survodutide治疗组受试者的体重下降趋势并未在第46周进入平台期，这意味着如延长治疗期，受试者体重可进一步下降。

在46周治疗期结束后，接受Survodutide治疗的两个最高剂量组中，高达40%的受试者体重下降至少20%，安慰剂组中这一比例为0%。在Survodutide 4.8 mg剂量组中，有67%的受试者体重下降15%或更多，而安慰剂组中这一比例仅为4.3%。

安全性方面，接受Survodutide治疗的受试者未出现非预期安全性或耐受性问题。研究报告的不良事件与GLP-1受体激动剂这类药物的预期不良事件相似。

礼来：瑞他鲁肽（Retatrutide）

瑞他鲁肽是礼来在肥胖领域的又一布局。与替尔泊肽（GLP-1R/GIPR双重激动剂）和Orforglipron（GLP-1R小分子激动剂）不同，瑞他鲁肽是一种GLP-1/GCG/GIP三靶点受体激动剂，有望实现比前两种药物更好的减肥效果。目前，该药正在开展治疗肥胖的Ⅲ期研究。

2023年6月公布的Ⅱ期研究数据显示：

• 在24周时，瑞他鲁肽（1 mg、4 mg、8 mg或12 mg）在肥胖或超重的非糖尿病受试者中达到了主要终点，受试者平均减重幅度达17.5%（18.7公斤）。
• 在次要终点中，瑞他鲁肽在48周治疗结束时平均减重幅度达24.2%（26.2公斤）。

安全性方面，Retatrutide与其他肠促胰素类药物相似。最常报告的不良事件是胃肠道反应，通常为轻度至中度，且一般发生在剂量递增期间。

作为对比，替尔泊肽15 mg在24周时的减重百分比为8%-10%；Orforglipron所有剂量组（12 mg、24 mg、36 mg或45 mg）在26周时的减重百分比为8.6%-12.6%。显而易见，瑞他鲁肽已表现出了优于替尔泊肽和Orforglipron的潜力。而研究结束时瑞他鲁肽组受试者尚未达到体重平台期，这意味着该药有望在Ⅲ期中取得更好的减重效果。

安进：MariTide

MariTide（AMG 133）是由安进研发的一种皮下注射GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂，目前该药正在推进肥胖和2型糖尿病的Ⅱ期临床研究。

截图来源：企业官网

2024年，安进公布了一项Ⅱ期、随机、安慰剂对照、双盲、剂量范围研究（NCT05669599）的积极结果。该研究旨在评估MariTide对超重或肥胖成年受试者（无论是否患有2型糖尿病）的疗效、安全性和耐受性。主要终点是从基线到第52周体重变化百分比。数据显示：

• 非2型糖尿病队列共纳入465人，治疗52周后，这些患者平均体重减轻了20%，且未出现减重平台期，甘油三酯降低19%；
• 2型糖尿病队列共纳入127人，治疗52周后，这些患者平均体重减轻17%，糖化血红蛋白（HbA1c）降低2.2%，甘油三酯降低28%；
• 在安全性方面，最常见的不良事件与胃肠道相关，包括恶心、呕吐和便秘，并且服用MariTide与骨密度变化无关。

与现有减重明星药物（司美格鲁肽和替尔泊肽）相比，MariTide的给药频率更低，允许每月甚至更长时间间隔给药一次。

礼来：Bimagrumab

2023年，礼来以高达19.25亿美元的价格收购Versanis Bio，获得了后者唯一的核心资产Bimagrumab。这是一款同类首创的全人源单克隆抗体，与II型激活素受体具有高亲和力，在驱动脂肪流失的同时，增加身体的肌肉。2021年JAMA杂志曾刊登一篇关于BimagrumabⅡ期临床试验（NCT03005288）的文章。这是一项随机、受试者和研究者盲法、安慰剂对照研究，旨在评估静脉注射Bimagrumab对超重和肥胖2型糖尿病患者的安全性、药代动力学和疗效。主要终点是第48周时通过双能X射线吸收测定法（DXA）测量的全身脂肪质量相对于基线的变化。数据显示，第48周时，相较于安慰剂组，Bimagrumab组全身体脂量下降20.5%（vs 0.5%），肌肉质量增加3.6%（vs -0.8%），体重下降6.5%（vs 0.8%）。

诺和诺德：Monlunabant

Monlunabant是一款口服小分子大麻素受体（CB1R）反向激动剂。2023年诺和诺德以10.75亿美元重金收购Inversago Pharma，获得了该公司的主要开发资产Monlunabant。

事实上，CB1R并不是一个新兴靶点，早在2006年，赛诺菲用于治疗肥胖的Rimonabant（CB1/GPR55抑制剂）获欧盟批准上市，成为全球首款CB1R减肥药。但由于其严重的精神副作用，上市仅两年就被紧急撤市。随之而来的是奥太纳班（辉瑞）、泰伦那班（默沙东）等该靶点的后继者们纷纷停止开发。

Monlunabant在选择CB1R靶点的同时，通过化学修饰防止其穿过血脑屏障，既能够优先阻断脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺等外周组织中的受体蛋白CB1，保留减肥功效，还可以降低其严重副作用。

2024年9月，诺和诺德公布该药一项Ⅱa期研究（NCT05891834）的积极结果。数据显示，经过16周治疗，每日服用10 mg的Monlunabant组减重7.1 kg，显著多于安慰剂组(vs 0.7 kg)，高剂量组获得的额外减重效果有限。在安全性方面，最常见的不良事件是胃肠道反应。相较于安慰剂组，Monlunabant组报告了剂量依赖性的轻中度精神副作用。

截图来源：Insight数据库

基于该结果，诺和诺德计划在2025年启动一项更大规模的Ⅱb期肥胖症试验，以进一步研究Monlunabant的剂量及其在全球人群中更长期的安全性。

数据来源：Nature、Insight数据库。预计获批日期指的是美国市场的预期获批时间。