JAMA Neurology：西洛他唑联合ISMN改善腔梗患者预后
JAMA Neurology：西洛他唑联合ISMN改善腔梗患者预后
脑小血管疾病（cSVD）是卒中的重要病因，且预后较差。目前尚无特效治疗方法。近期，JAMA Neurology发表了一项重要临床试验（LACI-2）结果，证实西洛他唑联合单硝酸异山梨酯（ISMN）治疗腔隙性脑梗死（腔梗）患者具有显著疗效。
研究背景
脑小血管疾病（cSVD）会引起腔梗（占缺血性卒中的25%）、血管性痴呆、神经精神和情绪障碍，并损害行动能力，但仍未有特效治疗方法。腔梗的二级预防一般按照轻型卒中的标准来，但唯一一项针对腔梗的试验（SPS3）发现：长期使用双抗是危险的，且强化降压也不能减少卒中或改善认知。
大多数腔梗和cSVD是由穿支动脉病变引起的，会影响皮层下组织的供血，而内皮功能障碍是穿支动脉病变的主要机制。稳定内皮功能的药物可能会对cSVD减少卒中复发、改善认知和功能预后。
单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate，ISMN），一种NO供体，增强NO环鸟苷磷酸二酯酶PDE5抑制剂途径。西洛他唑是一种PDE3抑制剂，可增强前列环素环腺苷酸途径。内皮功能依赖于这两种途径，因此，ISMN和西洛他唑均能改善血管内皮功能。
这些制剂可用于治疗血管疾病，大家已经了解其安全性，并且二者没有直接的相互作用。因此，两者都可以在2×2析因试验中有效地进行验讫。
研究方法
这是一项研究者发起的开放标签盲终点随机临床试验（LACI-2），采用2×2析因设计。纳入标准为：有症状的腔梗、功能独立、年龄≥30岁、有影像学检查结果、对研究药物没有禁忌证（或适应证）。
患者被随机分为四组：
- 单独ISMN（40-60mg/d）
- 单独西洛他唑（200mg/d）
- ISMN联合西洛他唑（分别为40-60和200mg/d）
- 无研究药物组
主要临床结局是招募的可行性，包括12个月时未退组。次要结局指标包括安全性（死亡）、疗效（复合指标：包括血管事件、功能依赖、认知和死亡）、药物依从性、耐受性、卒中复发、功能依赖和认知障碍、生活质量（QOL）和出血。
研究结果
计划招募400名患者，最终招募363人（90.8%）。中位年龄为64岁（IQR，56.0-72.0），251人（69.1%）为男性。卒中和随机之间的中位时间为79天（IQR，27.0-244.0）。
12个月时，共有358名患者（98.6%）未失访。272名患者中有257名（94.5%）服用了≥50%的分配药物。
与无特定药物治疗相比：
- 单用ISMN（aHR 0.80，95%CI 0.59-1.09，P=0.16）或西洛他唑（aHR 0.77，95%CI 0.57-1.05，P=0.10）未降低复合结局指标
- 单用ISMN减少卒中复发（aOR 0.23，95%CI 0.07-0.74，P=0.01）、改善认知（aOR 0.55，95%CI 0.36-0.86，P=0.008）
- 单用西洛他唑减少功能依赖（aHR 0.31，95%CI 0.14-0.72，P=0.006）
- ISMN联合西洛他唑降低了复合终点指标（aHR 0.58，95%CI 0.36-0.92，P=0.02），功能依赖的风险（aOR 0.14，95%CI 0.03-0.59，P=0.008）、任何认知障碍的风险（aOR 0.44，95%CI 0.23-0.85，P=0.02），改善了生活质量（调整后的平均差异 0.10，95%CI 0.03-0.17，P=0.005）。
- 尚未发现安全性问题
结论
LACI-2试验是可行的，ISMN和西洛他唑具有良好的耐受性和安全性。这些药物可以减少腔隙性卒中患者的复发性卒中、依赖和认知障碍，并可以预防cSVD的其他不良结局。因此，这两种药物都应该在大型的3期试验中进行验讫。
来源：JAMA Neurology