Science里程碑：男性避孕药，突破来了！靶向新靶点STK33，疗效可逆

Science里程碑：男性避孕药，突破来了！靶向新靶点STK33，疗效可逆

近几十年来，避孕方面的突破有限，特别是男性避孕药开发。5月23日，来自贝勒医学院的科学家团队在Science杂志上发表一项突破成果。研究发现，一种靶向丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）的小分子能够成功降低雄性小鼠的生育能力，且未显示任何安全问题。更重要的是，这种新型避孕疗法的效果是可逆的，小鼠在停止使用不久后就恢复了生育能力。

先前的研究表明，STK33在睾丸中富集，是形成功能性精子所特别需要的。在小鼠中，敲除Stk33基因会使小鼠由于精子异常和精子活力差而不育。在男性中，STK33基因突变也会导致由精子缺陷引起的不育。此外，很重要的一点是，STK33突变的小鼠和男性没有其他缺陷。因此，STK33被认为是一个可行的靶点，作为避孕靶点开发安全性担忧较小。

此前，已有一些STK33抑制剂被开发出来，但特异性较差，且没有一种能够有效地在生物体中破坏STK33的功能。

在这项最新研究中，科学家们使用一种名为DNA-Encoded Chemistry Technology (DEC-Tec)的技术筛选数十亿的化合物集合，以发现有效的STK33抑制剂。在发现了有效的STK33特异性抑制剂后，团队对化合物进行了修饰，使其更稳定、有效和更具选择性。最终，化合物CDD-2807被证明是最有效的。

接下来，研究团队在小鼠模型中测试了CDD-2807的功效。研究评估了几种剂量和治疗方案，然后评估了小鼠的精子活力和数量，以及它们使雌性受精的能力。

化合物CDD-2807对精子活力的影响（来源：Center for Drug Discovery）

结果显示，化合物CDD-2807在低剂量下有效穿过血睾丸屏障，降低了精子活力和数量，及小鼠的生育能力。更重要的是，这种避孕效果是可逆的。在一段时间没有使用化合物CDD-2807后，小鼠恢复了精子活力和数量，并再次具有生育能力。

CDD-2807治疗诱导可逆的避孕效果（来源：Science）

“我们很高兴地看到，小鼠没有表现出接受CDD-2807治疗后的毒性迹象。该化合物也没有在大脑中积聚，治疗也没有改变睾丸的大小，这与Stk33基因敲除小鼠和Stk33基因突变的男性相似。”参与该研究的Courtney M. Sutton博士说道。

在该论文中，科学家们还展示了STK33的第一个晶体结构。该晶体结构显示了一种有效抑制剂如何在三维空间上与STK33激酶相互作用。这使研究团队能够模拟和设计最终化合物CDD-2807，以获得更好的药物特性。

STK33/CDD-2211复合物的晶体结构（来源：Science）

“我们的研究证明了，STK33也是一种经化学验证的避孕靶点。”参与该研究的Mingxing Teng博士说道。

未来几年，科学家们将在灵长类动物中进一步评估STK33抑制剂和类似CDD-2807的化合物，以确定它们作为可逆男性避孕药的有效性。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2688

[2]https://www.bcm.edu/news/a-promising-approach-to-develop-a-birth-control-pill-for-men