突破血脑屏障！新型纳米药物精准打击脑内肿瘤
突破血脑屏障！新型纳米药物精准打击脑内肿瘤
血脑屏障（BBB）是大脑的一道天然防护墙，它能阻挡有害物质进入大脑，但同时也限制了药物的进入，使得脑内肿瘤的治疗面临巨大挑战。近日，雪松-西奈医学中心Lali K. Medina-Kauwe团队在《Nature Nanotechnology》上发表了一项重要研究成果，他们开发了一种新型纳米生物颗粒（NBPs），能够穿透血脑屏障并靶向脑内肿瘤，为脑内肿瘤的治疗带来了新的希望。
血脑屏障（BBB）是一种由大脑微血管内皮细胞构成的特殊结构，它能够保护大脑免受血液中有害物质的侵害，但同时也限制了大多数系统性治疗药物进入脑实质，导致脑内肿瘤治疗困难且预后不佳。例如，传统的抗体疗法（如针对HER2的曲妥珠单抗）难以穿透BBB，对脑转移瘤的疗效有限。此外，即使肿瘤细胞在脑内形成转移灶，BBB的完整性也并未完全丧失，这进一步限制了系统性治疗药物的疗效。与此同时，人表皮生长因子受体3（HER3）在多种转移性肿瘤中表达增加，且与脑转移相关。HER3的高表达与多种临床靶向治疗的耐药性相关，使其成为肿瘤治疗中的一个重要靶点。然而，由于HER3缺乏功能性激酶结构域，传统的激酶抑制剂难以对其产生有效作用。此外，HER3与多种生长因子（如神经调节蛋白）的相互作用在肿瘤生长和耐药性中起关键作用，而这些相互作用的阻断在脑内肿瘤治疗中尚未得到充分探索。因此，开发一种能够穿透BBB并靶向HER3的新型纳米药物递送系统，对于改善脑内肿瘤的治疗效果具有重要的临床意义。
雪松-西奈医学中心Lali K. Medina-Kauwe等人设计了一种基于HER3配体模拟的纳米生物颗粒（NBPs），其核心是重组蛋白HPK，能够结合HER3配体并形成五聚体结构。NBPs能够包裹负电荷的药物分子（如寡核苷酸、化疗药物多柔比星或硫代高分子化合物），并通过HER3靶向作用将药物递送至肿瘤细胞。相关内容发表在《Nature Nanotechnology》上，题为“Systemic HER3 ligand-mimicking nanobioparticles enter the brain and reduce intracranial tumour growth”。
NBPs的组装与特性
图1展示了HER3靶向纳米生物颗粒（NBPs）的设计、组装和特性。研究人员设计了一种基于重组蛋白HPK的NBPs，能够通过HER3配体模拟功能靶向肿瘤细胞。图中详细描述了HPK的结构、自组装过程以及与不同药物（如寡核苷酸、化疗药物多柔比星和硫代高分子化合物）的结合能力。实验结果表明，NBPs具有稳定的组装结构、负电荷表面和良好的药物包裹能力，能够在体外有效释放药物并杀死HER3阳性肿瘤细胞。
NBPs与HER3的相互作用
图2研究了NBPs与HER3的结合特性和细胞内摄取机制。实验表明，NBPs的细胞结合依赖于HER3的表达，且在HER3阳性肿瘤细胞中表现出显著的摄取和内化能力。通过共聚焦显微镜观察，NBPs在细胞内的分布与HER3重叠，且主要分布在细胞质和细胞骨架中。此外，实验还揭示了NBPs通过HER3介导的内化过程可能涉及pH依赖的内质网逃逸机制。
NBPs在小鼠脑内的分布
图3展示了系统性给药后，HER3靶向纳米生物颗粒（NBPs）在小鼠体内的分布情况，重点关注其在脑组织和脑内肿瘤中的积累。实验结果表明，与传统的HER2抗体（如曲妥珠单抗）相比，NBPs能够显著穿透血脑屏障（BBB），并在脑组织和脑内肿瘤中实现特异性积累。通过荧光成像和组织学分析，研究人员发现NBPs在脑血管周围和脑实质中均有分布，且在脑内肿瘤区域的信号强度显著高于非肿瘤区域。此外，NBPs在脑内的分布与HER3的表达区域高度重叠，进一步证实了HER3在BBB穿透和脑内肿瘤靶向中的关键作用。这些结果表明，NBPs通过HER3介导的机制能够有效进入脑组织，并在脑内肿瘤中实现药物递送，为脑内肿瘤的靶向治疗提供了新的策略。
NBPs在人源化BBB芯片中的转运机制
利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生的类器官芯片（BBB芯片）研究了NBPs穿过人源化血脑屏障的机制。实验结果表明，NBPs能够通过HER3介导的途径穿过BBB，并且这一过程可能涉及洞穴体（caveolae）介导的跨细胞转运。研究人员还发现，抑制HER3或洞穴体功能会显著降低NBPs的BBB穿透能力，进一步证实了HER3在BBB转运中的关键作用。
NBPs在脑内肿瘤中的积累
实验通过立体定向注射将肿瘤细胞植入小鼠脑内，随后系统性给药NBPs。结果表明，NBPs能够特异性地积累在脑内肿瘤区域，并通过HER3介导的途径进入肿瘤细胞。与非肿瘤区域相比，NBPs在肿瘤区域的分布更为显著，且与HER3和洞穴体蛋白CAV1的共定位增加，进一步支持了其通过HER3介导的BBB穿透机制。
NBPs的治疗效果
实验比较了HER3靶向NBPs（如HerDox）与传统化疗药物（如脂质体多柔比星）的疗效。结果表明，HerDox能够显著抑制脑内肿瘤的生长，且对健康脑组织的毒性较低。通过生物发光成像（BLI）和磁共振成像（MRI）监测肿瘤生长，研究人员发现HerDox治疗的小鼠肿瘤生长速度显著减缓，且生存期延长。此外，HerDox还诱导了肿瘤细胞的凋亡，而对非肿瘤细胞的影响较小，进一步证明了其靶向治疗的优势。
全文总结
本研究开发了一种基于HER3靶向的纳米生物颗粒（NBPs），能够穿透血脑屏障（BBB）并有效递送药物至脑内肿瘤。研究通过体外和体内实验验证了NBPs的组装稳定性、靶向性以及对脑内肿瘤的治疗效果。结果显示，NBPs能够特异性结合HER3阳性肿瘤细胞，穿过BBB并在脑内肿瘤组织中积累，显著抑制肿瘤生长，同时减少对健康脑组织的毒性。与传统BBB转运途径相比，NBPs展现出更高的治疗效率和安全性，为脑内肿瘤的靶向治疗提供了新的策略和潜在的临床应用前景。
本文原文来自medsci.cn