重大突破！徐瑞华团队证实新辅助放化疗联合免疫治疗显著提升直肠癌完全缓解率

重大突破！徐瑞华团队证实新辅助放化疗联合免疫治疗显著提升直肠癌完全缓解率

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在Cancer Cell期刊发表重要研究成果，证实新辅助放化疗联合信迪利单抗（sintilimab）可显著提升错配修复完整（pMMR）局部进展期直肠癌患者的完全缓解率。

近年来，免疫治疗在实体瘤中获得了突破性的进展，PD-1单抗在dMMR肠癌中疗效惊艳，但是PD-1单抗单药治疗在pMMR肠癌患者中几乎无效。尽管如此，放化疗联合PD-1/PD-L1单抗在直肠癌新辅助治疗中却初步表现出令人鼓舞的效果。因此，徐瑞华教授和潘志忠教授带领结直肠癌MDT团队开展了一项前瞻性随机对照临床研究，旨在对比新辅助放化疗联合PD-1单抗与新辅助放化疗治疗pMMR局部进展期直肠癌患者的疗效和安全性，并针对疗效相关指标开展探索性研究。

图1. 研究设计和主要终点

在2020年6月至2022年7月，研究共入组了134例既往未经治疗的pMMR局部进展期直肠癌患者，1:1随机分组，67例患者接受新辅助放化疗联合PD-1单抗（信迪利单抗），67例患者接受新辅助放化疗，主要终点为新辅助治疗的完全缓解率（CR），包括病理完全缓解和临床完全缓解。新辅助放化疗联合PD-1单抗组为44.8%，新辅助放化疗组为26.9%，两组之间的CR率差异为 17.9%，疗效比为1.667，P值为0.031。

图2. 亚组分析结果

亚组分析显示直肠肿瘤组织PD-L1 CPS高评分患者可能获益更加显著。在CPS≥2的患者中，研究组和对照组的CR率分别为53.8%和23.7% （P=0.007）；在CPS<2分的患者中，研究组和对照组的CR率分别为28.0%和40.0% （P=0.663），CPS以2分作为分界点的Pinteraction为0.029。CPS高评分的肿瘤免疫相关通路激活更显著，包括炎性反应、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB、IL2-STAT5信号通路。

在安全性方面，两组新辅助放化疗的完成均达到97%以上，研究组91%的患者完成了4个周期的PD-1单抗治疗。两组治疗相关毒性发生率没有显著差异。研究组中可能与PD-1单抗治疗相关的3-4级毒性包括肝酶异常（6.0%）、血清脂肪酶上升（3.0%）、皮疹（3.0%）和心肌炎（1.5%）。新辅助放化疗联合PD-1单抗的治疗方案安全性良好。

该研究结果发现：新辅助同步放化疗联合信迪利单抗较新辅助放化疗可显著提升pMMR局部进展期直肠癌患者完全缓解率，尤其在直肠肿瘤PD-L1联合评分表达较高的患者中具有更显著的获益；同时也提示了联合治疗策略优化的方向。该研究证实了pMMR直肠癌放化疗和PD-1单抗联合增效的研究假说，为局部进展期直肠癌的新辅助治疗提供了新的潜在治疗选择。

本文原文来自Cancer Cell期刊