恩沙替尼治疗METex14跳跃突变肺癌：ORR超50%，PFS达6个月
恩沙替尼治疗METex14跳跃突变肺癌：ORR超50%，PFS达6个月
恩沙替尼（ensartinib）是一种新型的Ia类MET-TKIs药物，已被美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于一线治疗间变淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌（NSCLC）。近日，eClinicalMedicine发表了EMBRACE试验研究结果，表明对于既往接受过治疗的METex14跳跃突变阳性的肺癌患者，使用恩沙替尼可获得良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为53.3%、疾病控制率（DCR）为86.7%、中位无进展生存期（PFS）为6.0个月，安全性可控。
非小细胞肺癌（NSCLC）中间充质上皮转化因子（MET）异常主要包括MET基因第14号外显子跳跃突变（后简称“METex14跳突”）、MET基因扩增和MET蛋白过表达等。其中METex14跳突是NSCLC的原发致癌驱动突变，在NSCLC患者中发生率约为0.9%~2.0%，主要见于老年患者，一线化疗和免疫治疗的效果均不理想，患者预后较差。
目前已获批的MET抑制剂均为Ib类-TKIs药物（根据结构组合的不同，MET-TKIs可分为I类、Ⅱ类和Ⅲ类，I类根据其与MET结合的特异性分为非选择性的Ia类和高选择性的Ib类），包括卡马替尼（capmatinib）、赛沃替尼（savolitinib）、谷美替尼（gumarontinib）和特泊替尼（tepotinib），既往研究结果显示，相关药物作为二线治疗后患者的客观缓解率（ORR）在40.5%66%、中位无进展生存期（PFS）在5.411.1个月。但由于目前Ib类-TKIs药物的结合位点相似，临床实践中仍需解决患者耐药后无法连续用药的问题。
恩沙替尼（ensartinib）是一种新型Ia类MET-TKIs药物，可通过抑制MET信号磷酸化，而表现出抗肿瘤活性。其已被美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）获批一线治疗治疗间变淋巴瘤激酶（ALK）重排NSCLC。在既往同情用药中，也观察到恩沙替尼对于METex14跳突阳性NSCLC患者的抗肿瘤活性。
近日，eClinicalMedicine发表了EMBRACE试验研究结果，表明对于既往接受过治疗的METex14跳突阳性的肺癌患者，使用恩沙替尼可获得良好的抗肿瘤活性，ORR为53.3%、疾病控制率（DCR）为86.7%、中位PFS为6.0个月，安全性可控。
这是一项开放标签、多中心、单臂临床试验，纳入中国6家医学中心的成人晚期/转移性NSCLC成人患者31例。所有患者均符合以下要求：1）携带METex14且表皮生长因子受体（EGFR）/ALK/ C-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）基因为野生型，既往未接受过MET-TKI治疗；2）至少有一处可测量病灶；3）在接受至少一个周期的铂类化疗和/或免疫治疗过程中发生疾病进展，或是不耐受标准化疗方案；4）东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≤2分；5）预计生存期≥3个月。
符合要求的患者将接受恩沙替尼治疗（每日一次225 mg，连续治疗28天为一个周期），直到患者出现疾病进展、发生不可接受的不良事件、患者决定退出研究、失访或死亡事件。1例患者因随访不规律而退出研究，最终30例患者被纳入本次分析。
中位随访时间为9.2个月。研究人员评估的ORR为53.3%（16/30）、DCR为86.7%（26/30）。所有患者中，80%的患者肿瘤缩小，平均肿瘤最大径缩小33%。用药后起效迅速，中位起效时间为0.93个月。截至2024年4月时，仍有5例达到疾病缓解且无病情进展的患者继续接受治疗。整体中位PFS为6.0个月（95%CI：3.08.8个月）、中位持续缓解时间（DoR）为7.9个月（95%CI：4.88.7个月）、中位OS为11.8个月（95%CI：7.1~16.5个月）。
此外，5例患者基线时存在脑转移，其中4例治疗后获得部分缓解，中位PFS为9.5个月（95%CI：2.29.6个月）、DoR为8.5个月（95%CI：1.28.7个月）。METex14常见的并发突变包括TP53、NF、MDM等。研究发现，相比于野生型TP53患者61.9%的ORR，突变型TP53患者ORR更低（33.3%）。
恩沙替尼治疗METex14跳突的NSCLC患者疗效（图片来源：参考文献[1]）
研究人员进一步分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）与治疗结局的关联。ctDNA是肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死的过程中释放入循环系统的DNA片段，会携带来源于肿瘤细胞相关的遗传学特征，如基因突变、扩增或重排等，可作为肿瘤筛查、治疗效果评估、预后风险分层等重要指标。基线时，29例患者提供了血液样本，15例患者检测到携带有METex14跳突的ctDNA，其ORR和中位PFS分别为53.3%（8/15）和3.7个月，未检测到的患者ORR和中位PFS分别为57.1%（8/14）和6.0个月，两组间对比并无显著差异（P=0.83）。
29例患者中，17例患者在治疗第4周时提供了血液样本用于分析，结果显示，59%（10/17）患者ctDNA丰度下降，其中5例ctDNA被完全清除。基线ctDNA阳性、第4周时ctDNA阴性的患者ORR高达80%，基线和第4周时ctDNA均为阴性的患者ORR为42.9%，而基线和第4周时ctDNA均为阳性的患者ORR仅为20%。
▲ctDNA完全清除、ctDNA持续阴性和ctDNA持续阳性患者（自下而上）达到部分缓解（PR）、病情进展（PD）、病情稳定（SD）患者占比差异（图片来源：参考文献[1]）
这些患者的中位PFS与ORR结果类似，ctDNA完全清除、ctDNA持续阴性和ctDNA持续阳性患者的中位PFS分别为9.5个月、5.9个月和2.2个月。在第4周时达到ctDNA完全清除的患者中位PFS显著高于其他患者（HR=0.28，95%CI：0.07~1.07，P=0.062）。
▲ctDNA完全清除（蓝色虚线）、ctDNA持续阴性（红色实线）和ctDNA持续阳性患者（蓝色实线）中位PFS差异（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，30例患者均完成预设的治疗，其中80%（24/30）的患者报告了药物相关不良反应，主要为皮疹、丙氨酸转氨酶升高、贫血、食欲减退等。在降低了患者用药剂量或停药后，所有患者出现的不良反应均改善或消退。
文章表示，这是据作者团队所知的首个评估新型Ia型MET抑制剂恩沙替尼的2期临床试验。研究结果表明，在铂类化疗和/或免疫治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者而言，使用恩沙替尼后表现出具有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，有望成为METex14跳突NSCLC患者的治疗新选择。